Question

ФАРМАКОКИНЕТИКА ЭЛЕМЕНТТЕРІ

Answer 1

Биофармация дәрілердің терапевтік тиімділігіне фармацевтік факторлардың әсерін ғана емес, сонымен қатар олардың ағзада тасымалдануын зерттейді. Осымен биофармацияның арнайы бөлімі – фармакокинетика айналысады, яғни ол биофармациямен бірге “Дәрілік зат – дәрілік түр” жүйесінің және тірі ағза арасындағы байланыс туралы толық түсінік береді.
Фармакокинетика – дәрінің ағзада жылжуын зерттейтін ғылым, яғни биофармацияның бір саласы болып табылады. “Дәрілердің тасымалдануы” немесе “Дәрілердің жылжуы” деген түсінік келесі сатыларды қамтиды, атап айтқанда: дәрілік препараттың ағзаға абсорбциялану (сіңірілу) процесі, оның мүшелер мен  ұлпаларда таралуы, биотрансформациялануы (метаболизмге ұшырауы) және дәрілік заттың (және/немесе оның метаболиттерінің) ағзадан бөлініп шығуы (элиминация). Осылайша, фармакокинетика ешқандай жағдайда фармакологияның функцияларын атқармайды, яғни дәрілердің фармакологиялық әсерін зерттемейді.

Answer 2

Фармакокинетиканың негізгі мақсаты – дәрілік заттың немесе оның метаболиттерінің қанда, ағзаның басқа биологиялық сұйықтықтарында, ұлпаларда және мүшелердегі сандық және сапалық өзгерістерін зерттеу. Бұл кезде биофармация өзгермелі факторлар топтарын дәрілердің ағзада тасымалдануына күшті әсер (физиологиялық және биохимиялық) ететінін айрықша бөліп көрсетеді.
  Дәрілердің ағзада тасымалдану схемасын келесі түрде көретуде болады (схема 2):                           

 Км           М
К1
 А                  Б                              В            Ки            И            
             
               К2      К-2                     К3     К-3           КЕ              Е
                               
                                  К4
                    Д                             Г
                                  К-4
Мұндағы:
А     - бастапқы дәрілік түрдегі препарат мөлшері;
Б     - сіңірілу орнындағы (мысалы АІТ) препараттың   
               мөлшері, яғни дәрілік түрден босап шыққан дәрілік заттың мөлшері;
В     - қандағы препарат мөлшері;
Г     - ұлпадағы препарат мөлшері;
Д     - ағзаның басқа сұйықтықтарындағы препарат мөлшері;
И     - несеппен бөлініп шыққан препарат мөлшері;
Е     - басқа сыртқа шығаратын мүшелері арқылы ағзадан бөлініп шыққан
               препарат мөлшері;
М     - метаболизмге ұшыраған дәрілік препараттың мөлшері;
К1     - дәрілік заттың дәрілік түрден босап шығу жылдамдығының
   константасы;
К2         - дәрілік заттың ағзаға сіңірілу жылдамдығының константасы;
К3,К4     - дәрілік заттың ағзада таралу жылдамдығының константалары;
Ки,Км,Ке     - ағзадан препараттың бөлініп шығу жылдамдығының константалары.

Алда дәрілік заттардың дәрілік түрлерден бөлініп шығуы және осы процестің толықтығына және жылдамдығына әсер ететін факторлар қарастырылған. Енді біз дәрінің ағзадағы жылжуын (транспорт), сонымен қатар әрбір сатыда осы процестер жылдамдығына әсер ететін факторларды қарастырамыз.

Answer 3

а) Дәрілік заттардың сіңірілуі

Сіңірілу (абсорбциялану - ағылшынша, резорбциялану - немісше) – бұл жүйелік дәрілік эффектінің пайда болуына әсер ететін қажетті жағдай болып саналады. Сіңірілу – дәрілік заттың дәрілік түрден босап шыққан (либерация) дененің шеткі беткейлерінен қанға немесе лимфаға түсу процессі. Оның орындалуына екі шарт қажет:
–    препарат дәрілік түрден босап шығуы қажет;
–    препарат сіңірлу беткейіне жетуі керек (яғни абсорбциялану орынға дейін диффузиялануы).
Дәрілік заттардың ары қарай тасмалдануы пассивті (диффузия және конвекция) және активті (ағза ұлпалары мен жасушаларының қызметі арқылы) жолмен жүреді. Дәрілік түрден дәрілік заттардың босап шығу жылдамдығы (кинетикасы) фармацевтік факторлар немесе олардың комплексіне тәуелді болса, дәрінің ары қарай жылжуы (транспорт) ағзаға дәріні енгізу жолына және физиологиялық факторлар тобына (АІТ-ның кілегейлі қабықтарының, ұлпаларының, мүшелерінің түріне, құрылысына және жағдайына; тері, ұлпа, мүшелерінің жасушалық мембраналарының түріне, құрылысына және жағдайына; науқастың жасы мен жынысына, созылмалы аурулардың болуына, тағамның құрамы мен қабылдау ретіне және т.б.) тәуелді болады.
Ағзаға дәріні күре тамыр арқылы енгізген кезде сіңірілу туралы айтуға болмайды, себебі препарат тікелей қанға ерітілген түрде түседі.
Препаратты парентеральды жолмен (бұлшық етке, тері астына және т.б.) енгізгенде оның сіңірілу жылдамдығы дозасына, ерітіндінің концентрациясына, сіңірілу жүретін орынның беттік ауданына, препарат енгізген жердің қанмен қамтамасыз етуіне, дәрілік заттың диффузиялану қабілетіне және т.б. факторларға тәуелді. Бұлшық ет ұлпаларынан дәрілік зат ерітінділері қанға жақсы өтеді және 5-10 минуттан кейін қанда препараттың терапевтік концентрациясы пайда болады. Дәрілік заттарды парентеральды енгізуде суда жақсы еритін препараттар жақсы сіңіріледі. Сонымен қатар препараттардың майлы ерітінділерден, суспензиялардан және эмульсиялардан қанға жақсы өтуі мүмкін.
Жергілікті қолданылатын препараттар үшін сіңірілу жылдамдығының жоғары болуы қажетсіз. Бірақ-та, дәрілік заттардың тері арқылы сіңірілуі оларда қан айналымының жай жүру себебінен өздігінен төмендейді.
Дәрілік заттардың аэрозальды түрлері ауыз қуысының, жұтқыншақтың, жоғары тыныс жолдарының шырышты қабаттарының үлкен беткейлерінде таралу есебінен қанға жеткілікті түрде тез сіңіріледі.
Дәрілік заттарды ректальды енгізу жолы кеңінен қолданылады. Тік ішектің веналық қаны төменгі және орта геморройдальды вена жүйесі бойынша жалпы қан айналымға бауыр барьерінсіз тікелей түседі. Бұл жағдай дәрілік зат молекуласының деструкциясын төмендетеді. Екінші жағынан, тік ішектің шырышты қабаты суда еритін, сонымен қатар майда еритін дәрілік заттарды жақсы сіңіреді. Сондықтан per rectum арқылы енгізілген дәрілерде оларды енгізуден соң 5-15 минутта қанда минимальды терапевтік концентрация түзіледі.
Дәрілерді пероральды жолмен қабылдау кеңінен қолданылатын болғандықтан дәрілік заттардың АІТ-ның шырышты қабаты арқылы сіңірлу процессіне ерекше назар аудару керек. Дәрілік заттардың АІТ-сы арқылы сіңірілуі едәуір күрделі процесс. Осы процесстің препараттың ерігіштігіне тәуелділігін алдын-ала дәл анықтауға болмайды. Бұл туралы “Дәрілік түр және оны ағзаға енгізу жолдары” бөлімінде айтылған. Дәрілік заттардың толық емес абсорбциялануы олардың асқазанның қышқыл ортасында немесе ішектің сілтілі ортасында тұрақтылығының төмендеуімен түсіндіруге болады. АІТ-да астың болуы да дәрілік препараттардың сіңірілу жылдамдығын тежейді. Сондықтан парентеральды енгізу жолымен салыстырғанда пероральды қабылданатын дәрілік препараттардың сіңірілу жылдамдығы мен толықтығы төмен болады.
Дәрілерді ағзаға парентеральды және ректальды енгізу жолымен салыстырғанда пероральды жолмен қабылданған препараттардың қандағы концентрациясы төмен болса да, ол ұзақ уақыт бір деңгейде тұрақты болады, ал препарат қанда едәуір ұзақ айналады.
Сіңірілу орнында (АІТ) еріген дәрілік зат концентрациясы үнемі төмендейді, себебі препараттың еріген бөлшегі жасуша мен плазмаға енеді. Абсорбциялану ауданында дәрілік зат концентрациясының төмендеуіне препараттың еруі және сіңірілу жылдамдығының жоғарлауы көп немесе аз денгейде әсер етеді.
Схемада көрініп тұрғандай дәрілік түрден препараттың босап шығу жылдамдығы мен толықтығы К1 константа  мәнімен анықталады. Дәл осы көрсеткіш қандағы және ұлпадағы препарат мөлшеріне және оның ағзадан бөлініп шығуына, ал сонымен бірге ағзадағы дәрінің өзіне тән фармакологиялық белсенділігінің дәрежесі мен деңгейіне елеулі әсер етеді.
Әсіресе препарат қатты дәрілік түрде (таблетка, драже) және дәрі ауыз қуысы арқылы немесе ректальды қолданса, сіңірілу процесстің алдында жүретін еру процестері оларды жиі шектейді,
Еріген препарат мөлшерінің жоғарлауынан диффузия жылдамдығы жоғарлайды, демек неғұрлым дәрілік түрден препараттың босап шығуы қарқынды болса, соғұрлым ол толық сіңіріледі. Көптеген эксперименталдық зерттеулер дәрілік түрден ерітіндіге дәрілік заттардың босап шығу жылдамдығы дәрілерді дайындау негізінде жатқан фармацевтік факторларға тәуелді өте үлкен диапазонда өзгереді.

Answer 4

Дәрілік заттың еруі оның сіңірілу ауданында белгілі концентрациясын тудырады. Осының нәтижесінде оның диффузиясы басталады – сіңірілу негізінде концентрация градиенттерінің есебінен еріген заттардың бос жылжуы, яғни диффузия жүреді.
Сіңірілу орнында дәрілік зат элементарлы мембранамен – субклеткалық заттардың негізгі компонентімен тікелей қатысуға ұшырайды. Элементарлы мембрана, Davson және Danіellі бойынша – липидті молекулалардың екі қабатынан тұрды. Олардың зарядталмаған ұштары бір-біріне қарап тұрады, ал зарядталған ұштары мембрананың сыртқы беткейіне бағытталған.
Зарядталған ұштарында ақ уызды молекулалардың тізбектері адсорбцияланған болады. Дәрілік зат мембранаға еніп, оның материалына қосылады. Ол үшін су/липид бөлетін шектен өткенде дәрілік заттардың молекулалары су молекулаларымен өзінің сутекті байланыстарды үзуіне мәжбүр босауы. Мембраналардың кернеуін жеңіп алған соң, дәрілік зат қанға немесе лимфаға түседі.
Дәрілік заттардың мембрана арқылы енуінің бірнеше механизмі белгілі.
“Пассивті” диффузия – бұл еріген зат молекулаларының концентрациялар градиенті (айырмашылығы) бойынша диффузиялану. Бүл кезде клеткалық мембрана типтері елеулі маңызды.
Тип 1: Саңылаулары бар мембрана. Дәрілік заттың молекулалары үшін мембрананың құрылысы өткізбейтін болады. Бұл кезде ультрамикроскопты, сумен толтырылған поралары бар мембраналар арқылы молекулалардың  тасымалдануы еріткіштің жылжуымен бірге жүреді (конвективті диффузия). Тасымалдану мөлшері мен бағыты мембрананың екі жағындағы (ішкі және сыртқы) гидростатикалық немесе осмостық қысым айырмашылығына байланысты болады. Осы кезде саңлауларда катиондар мен аниондардың тасымалдануына әсер ететін электрлі зарядтар болу мүмкіндігін ескеру керек.
Тип 2: Саңлаулары жоқ мембрана. Тек молекулярлық диффузия болуы мүмкін. Бұл кезде мембраналардың липидті негізіне байланысты биолигиялық мембраналар арқылы тек липофилді заттардың ионизацияланбаған молекулалары диффузиялану қабілетіне ие болатынын ескеру қажет, ал ионизацияланған молекулалар осындай мембрана арқылы өте алмайды.
Тип 3:  Мембрана алда айтылған екі тип мембраналарының құрылысы мен қасиетін қиыстырады, яғни саңлаулары бар, сонымен қатар қабаттары жартыай өткізгіш. Бұндай мембраналар дәрілік зат молекулаларын тасымалдау үшін өте әмбебап. Саңлауларда электр зарядтарының болуы немесе болмауы мүмкін. Осы зарядтар арқылы электролит емес молекулалар диффузияланады. 1-типті мембраналарға қарағанда саңылаулары салыстырмалы ірі болуы мүмкін және молекулярлық массасы салыстырмалы үлкен молекулаларды өткізеді. Осындай саңлаулары бар мембраналар көпшілігінде бүйрек түйнектерінде (почечные клубочки) болады.
“Жеңілденген” диффузия тасымалдауыштар қатысымен, әлсіз химиялық байланыстар есебінен жүреді. Олардың жылдамдығы электрохимиялық градиенттер көрсеткішімен анықталады.
“Активті” тасымалдану – бұл тасымалдағыш көмегімен және метоболизмнің энергия шығынымен өтетін зат молекулаларының концентрациялар  градиентіне кері тасымалдануы. Заттардың бұндай тасымалдануы саңылаусыз мембраналарда жүреді. Бұл процесс механизмі толық зерттелмеген. Дәрілік заттардың (гормондар, ферменттер және т.б.) ірі және қиын еритін молекулаларының активті тасымалдануы клетка ішінде мембрана өзінің қозғалысы көмегімен және олардың айналасында ультрамикроскоптық көпіршіктердің (вакуоль) түзілуінен жүреді. Зат молекулаларын белсенді ұстап алу және олардың плазматикалық мембрана арқылы тасымалдаудың осындай механизмі пиноцитоз деп аталады.
Дәрілік заттардың сіңірілу жылдамдығы және дәрежесі препараттың шырышты қабықшамен жанасу уақытына да тәуелді (яғни тамақпен бірге дәрілік заттың асқазаннан ішекке өту уақытына немесе ішектен сыртқа шығу уақытына).
Жоғарыда аталғандармен қатар препараттың кинетикасына тамақ қабылдауы, ішкен судың мөлшері, бір мезетте басқа дәрілерді қабылдауы, стресс, үрей және т.б. АІТ-ның моторикасына (қимылдауына) маңызды әсер көрсетеді. Ағзадағы препараттың сіңірілу жылдамдығына созылмалы аурулар да қосымша әсер етуі мүмкін.

Answer 5

б) Дәрілік затардың ағзада таралуы

Осы процесс ретінде дәрілік препараттың тасымалдағыш сұйықтықтарға (қан, лимфа) ғана емес – дистрибуция (Dіstrіbutіon), сонымен қатар бүкіл ағзаның ұлпа, мүшелерінде таралуы – инвазия (Іnvasіon) жатады.
Дәрілік заттар бір немесе бірнеше жартылай өткізгіш мембраналардың қарсылығын жеңіп, жалпы қан ағынына түсіп, тамырлы жүйе арқылы бүкіл ағза бойынша тарайды. Бұл кезде қанға әртүрлі жолмен түскен дәрілік заттар қанда еріген күйде, немесе бос күйде, немесе қанның формалық элементтерімен, ақ уыздармен, липопротеидтермен байланысқан күйде болады. Қан тасымалдаушы капиллярларда дәрілік зат ұлпалардың жасушалармен қатысып, ағзаның ұлпалар мен сұйықтықтардағы препараттың концентрациялар арасындағы белгілі тепе-теңдік түзілгенше мүшелерге бірте-бірте енеді. Ең қарқынды қан алмасу  өмірлік маңызды мүшелерде (жүрек, бауыр, бүйрек, өкпе, ми) жүреді, демек бұл мүшелерге дәрілік зат тез және едәуір көп мөлшерде түседі.
Таралу жылдамдық константасының К3 (схеманы қараңыз) мәні үлкен (ол таралуы қайтымды процесс) деп сипатталады. Қандағы дәрілік препарат басқа мүшелер мен ұлпалардың дәрілік препараттарымен диффузиялық тепе-теңдікте болады. Соның нәтижесінде препараттың қандағы концентрациясының өзгеруі ағзаның ұлпалары мен мүшелеріндегі препарат концентрациясының өзгеруіне әкеледі. Әр дәрілік зат ағзаның  сұйықтықтар мен ұлпаларда белгілі модельге сәйкес тарайды, ал ол модель өз кезегінде препараттың дозасына және өткен уақытына тәуелді. Терапевтік эффект көрсету үшін дәрінің ағзаға сіңірілу және тарау нәтижесінде қанда түзілетін концентрацияның деңгейі белгілі (жеткілікті) болуы керек. Дәрінің әсер ету ұзақтылығы препараттың қандағы мөлшері терапевтік концентрацияда сақталу уақытына тәуелді.
Препараттың қандағы фармакокинетикасының негізгі параметрлері:
-    препараттың қандағы концентрациясының максимальды деңгейі (шыңы);
-    шыңға жету уақыты;
-    қандағы препарат концентрациясының төмендеу жылдамдығы мен сипаты;
-    препараттың қанда терапевтік концентрация деңгейінде циркуляциялау ұзақтылығы.

в) Дәрілік заттардың биотрансформациясы (метаболизм)

Препараттың сіңірілуімен және ұлпаларда, мүшелерде таралуымен бірге бір мезетте дәрілік зат концентрациясының үздіксіз төмендеуі жүреді. Ол препараттың “депоға” жиналуына, қанның ақ уыздармен байланысуына, сорбциялануына, инактивизациялануына және элименациялануына байланысты болады. Бұл кезде дәрілік заттар ағзада өзгермеген немесе метаболиттер түрінде шығарылады. Метаболиттер – бұл биотрансформацияның өнімдері. Олар әдетте едәуір полярлы, соның нәтижесінде олар ағзаның биологиялық сұйықтықтарында жақсы еритін болады.

Answer 6

г) Ағздан дәрілік заттардың немесе олардың
 метаболиттерінің бөлініп шығуы

Ағзада дәрілік заттардың тасымалдануының соңғы сатысы – оның өзінің және/немесе оның метаболиттерінің қаннан және ұлпалардан бөлініп шығуы. Бұл процесс элиминация деп аталады. Ол 3 жолмен орындалады.
1.    Бүйрек арқылы экскреция – көптеген дәрілік заттар және олардың метаболиттері ағзадан несеп арқылы бөлінеді;
2.    Бүйректен тыс экскреция, яғни экстраренальды экскреция (бауыр және АІТ арқылы) дәрілік препараттардың кейбір топтары ағзадан өткен (антибиотиктер), сүтпен, сілекеймен, термен, көз жасымен  бөлініп шығады;
3.    Альвеолярлы (өкпе арқылы) жолмен ұшқыш заттар (эфир, спирт, басқа жалпы анестетиктер) ағзадан бөлініп шығады.
Ағзадан дәрілік заттардың бөлініп шығу жылдамдығы физиологиялық факторлар әсерінен қатты өзгереді және несеппен КИ басқа жолдармен КЕ және КМ (схеманы қараңыз) бөлініп шығу жылдамдығының константасымен анықталады.