Question

Фармацевтік факторлар

Answer 1

Шығарылатын дәрілік түрлердің терапевтік эффективтілігіне әсер ететін негізгі фармацевтік факторлардың 5 тобы жоғарыда көрсетілген.
Рационалды дәрілік түрлерді зерттеп жасағанда олардың құрамында, биологиялық сұйықтықтарда немесе жасуша мембраналарында дәрілік заттың еритін түрлерін қолданады, себебі егер препарат жасуша мембраналарының липидтерінде немесе физиологиялық сұйықтықтарында (мысалы, ас қорытатын сөлдерде және т.б.) ерімесе немесе нашар еритін болса, сонда ол ағзада жасуша мембраналары арқылы сіңірілмейді және соған сәйкес керекті терапевтік әсер көрсетпейді.

а) Дәрілік заттың химиялық табиғаты немесе дәрілік заттың жәй химиялық модификациясы

Биофармация аталған факторларды зерттеуге көп көңіл бөледі, себебі дәрілік препараттың химиялық модификациясы оның терапевтік эффективтілігін жоғарлатумен бірге оның дозасын немесе қабылдау санын азайтуға, препараттың тұрақтылығын жоғарлатуға мүмкіндік береді.
Дәрілік заттардың жәй химиялық модификациясы ретінде бір дәрілік препраттың әртүрлі химиялық жағдайларын (түрлері): әртүрлі катиондардың  немесе аниондардың тұздары, негіздері, қышқылдары, комплексті қосылыстары, эфирлері және т.б. пайдаланылуын түсінеді, бірақ, дәрілік заттың әртүрлі қосылыстарында фармакологиялық әсеріне жауап беретін дәрі молекуласының бөлігі толық сақталуы қажет. Сонымен бірге препараттың әртүрлі химиялық қосылыстарындағы терапевтік эффективтілігі бірдей болмайды.
Мысалы, бензилпеницилиннің натрий, калий және новокаин тұздары ағзаға бірдей дозада (әсер ету бірлігі) енгізілгенде фармакокинетика бойынша әр түрлі нәтижелерді көрсетеді, яғни олар бір-бірінен қанға сіңірілу жылдамдығы бойынша, қан плазмасындағы препараттың концентрациясы бойынша және ағзада бөлініп шығу жылдамдығы бойынша өзгешеленеді. Сонымен бірге бензилпенициллин Н-формасында өте нашар ерігіштігіне байланысты қанға сіңірілмейді. Осындай нәтижелер эквивалентті мөлшерде феноксиметилпенициллиннің калий және кальций тұздарын, сонымен қатар Н-формада антибиотиктерді пероралды ұсынғанда байқалады.
Бұдан басқа өнеркәсіпте бір дәрілік заттың әр түрлі химиялық модификацияда шығарылуы әр түрлі ауруларды емдеуде олардың емдеу курсымен шектеледі. Мысалы, ангинаны емдеуде бензилпенициллиннің натрий тұзын қолданса, пневмонияны емдеуде осы препараттың калий тұзы, ал созылмалы инфекциялық ауруларда оның новокаинді тұзы қолданылады. Сондықтан препаратты рецепт бойынша босататын дәріханалық мекеме қызметкерлері осы мәселені есте ұстауы қажет. Яғни фармацевт дәрігердің рұқсатынсыз препараттың бір химиялық модификациясын басқаға алмастыруға құқығы жоқ.
Дәрілік препараттың әртүрлі химиялық модификациясын қолданған жағдайда оның фармакологиялық белсенділігі дәрілік заттың алғашқы түрінің мөлшеріне есептеу арқылы бағаланылады. Мысалы, левомицетиннің натрий сукцинатында белсенді заттың – левомицитин – мөлшері 65%-дан аспайды.
Дәрілік заттың жәй химиялық модификациясы препараттың ерігіштігіне және тұрақтылығына, сонымен қатар ағзаға сіңірілу жылдамдығына әсер етеді. Мысалы, негіз түрдегі алкалоидтар хинин әр түрлі тұздарға: сульфат, хлорид, бромид алмастырылуы мүмкін. Олардың ерігіштігі 1:800; 1:34 және 1:16 қатнаста, сондықтан да осы тұздардың сіңірілу кинетикасы әр түрлі, яғни ең жақсы хинин бромиді ериді, ең қиын еритін хинин сульфаты болып саналады.
Биофармация дәрілік препараттардың химиялық модификациясының олардың фармакокинетикасына, фармакологиялық белсенділігіне, сонымен қатар жанама жағымсыз эффектердің пайда болу қауіптілігіне ерекше назар аударады.
Мысалы, Буров сұйықтығының тек бір орын алмасқан алюминий ацетаты ерітіндісінің ғана антисептикалық әсері бар екендігін ескере отырып, Буров сұйықтығын электроэнергияның үлкен шығынына қарамастан электрохимиялық тәсілмен алу тиімді.
Кейбір жағдайларда препараттың молекуласына қосымша ионды енгізгенде немесе оның бір ионын басқа ионға алмастырғанда препараттың фармакологиялық әсері де өзгеруі мүмкін. Аскорбин қышқылындағы сутек ионын натрий ионына алмастырғанда, натрий аскорбинаты “С” витаминінің қасиеттерін сақтайды. Бірақ сонымен бірге оның жаңа қасиеттері пайда болады: аскорбин қышқылымен салыстырғанда натрий аскорбинатының ағзадағы электролитті балансты өзгерту қабілеті едәуір жоғары және натрий аскорбинатта қант диабеті бар науқастардың инсулярлы аппаратының қызметін басатын қабілеті пайда болады. Осыған қарай келесі қорытынды жасауға болады: технологиялық немесе экономикалық көз-қарастан тиімді болса да, дәрілік заттың молекуласында кез-келген  ионды өздігінен басқаға алмастыруға болмайды.
Препараттың химиялық модификациясын өзгерту оның фармакологиялық белсенділік деңгейіне елеулі әсер етуі мүмкін. Изоникотин қышқылының жаңа туындысы – оксазидтің туберкулезге қарсы белсенділігі изониазидпен салыстырғанда 4 есе жоғары, ал улылығы 10 есе төмен.
Дәрілік заттардың сіңірілуі олардың ерітіндіге өткеннен кейін дәрілік препарат түріне және ағзаға енгізу жолына тәуелді емес. Осылайша препараттың ерітіндіге өту жылдамдығы (еру жылдамдығы) және ағзаға сіңірілу жылдамдығы препараттың химиялық модификациясына елеулі деңгейде тәуелді. Бұл кезде бір препарат әр түрлі химиялық модификацияда ионизациялану дәрежесі әр түрлі, яғни қышқыл немесе сілті болуы мүмкін.

Answer 2

Дәрілік заттың ионизациялану дәрежесі де оның липоидті барьер арқылы (асқазан мен ішектің шырышты қабығы) өтуіне әсер етеді. Препараттар қышқылды немесе сілтілі түрде болған жағдайда олардың АІТ-ның әр түрлі аумағында ерігіштігі және сіңірілуі әр түрлі болады. Қышқыл түрде болатын препараттар (димедрол, амидопирин және т.б.) ішекте, ал сілтілі түрде болатын препараттар асқазанда жақсы сіңіріледі. Орталық рН-на байланысты олар иондалған немесе иондалмаған түрде болады. Сутек ионының концентрациясы дәрілік заттың ерігіштігіне, ағзаға таралу коэффициентіне, сонымен бірге ағзадағы мембраналық потенциал мен беттік белсенділікке де әсер етеді.

б) Дәрілік және көмекші заттардың физикалық күйі

Биофармацевтік зерттеулер нәтижесінде препараттың биологиялық тиімділігіне дәрілік және көмекші заттардың физикалық күйі елеулі деңгейде әер ететіндігі көрсетіледі. “Физикалық күй” термині – беттік қасиеттерге тәуелді, яғни еру процессінің фазалық алмасудың, сіңірілудің және т.б. интенсивтілігімен анықталатын заттардың физикалық қасиеттерінің жиынтығын қамтиды. Фармацевтік факторлар топтарының ішінде препараттың қасиетіне және олардың  терапевтік эффективтілігіне елеулі деңгейде әсер ететін полиморфизм және дәрілік заттардың дисперстілік деңгейі едәуір маңызды.
Полиморфизм. Бұл термин химиялық құрылысы  бірдей болған кейбір заттардың әртүрлі формада болатын кристалдарды түзу қабілетін сипаттайды. Бір заттың әр түрлі формадағы кристалдары полиморфты модификациялар деп аталады. Бірдей болған бір заттың полиморфты модификацияларының физикалық қасиеттері, ерігіштігі, балқу температурасы, тотығуға және басқа деструктивті процестерге тұрақтылығы әртүрлі болады. Сондықтан полиморфтік жағдайға дәрілік түрдегі препараттың тұрақтылығы, оның ағзаға сіңу және босап шығу жылдамдығы және терапевтік эффективтілігі тәуелді. Көпшілігінде заттардың тұрақтылығы төмен кристалды модификациялары биологиялық сұйықтықта тез ерігіштігі және тез сіңірілуімен сипатталады.
Полиморфизмнің қарапайым мысалы – бұл көміртектің полиморфты модификациялары: көмір, алмаз және графит.
Полиморфизм – бұл жиі кездесетін құбылыс. Органикалық, соның ішінде дәрілік заттардың үштен бір бөлігінің көбісінде екі немесе одан да көп кристалды модификациялары болады. Оларды   және т.б. грек әріптерімен немесе І-, ІІ-, ІІІ-, ІҮ және т.б. рим сандарымен белгілейді. Әдетте алғашқы әріптер және сандар ең тұрақты модификацияларды көрсетеді, мысалы  -модификация. Полиморфизм құбылысы әсіресе стероидтердің, сульфаниламидтердің, барбитураттардың, салицилаттардың және т.б. арасында жиі кезеседі. Мысалы, ацетилсалицил қышқылы кристалдарының 6 полиморфты модификациясы сфера, ине, куб және т.б. түрде; прогестерон-5, какао майы-3 және кальций карбонаты-3 полиморфты модификацияда кездеседі.
Дәрілік заттардың әр түрлі полиморфты модификацияларының түзілуі едәуір маңызды дәрежеде оларды алу жағдайларына тәуелді: технологиялық тәртіпке, ортаның құрамына, рН мәніне, кристалдану жылдамдығына және т.б. Сондықтан, осы факторларды қолдана отырып тұрақтылығы жеткілікті, ерігіштігімен ағзаға сіңірілуі жақсы полиморфты модификаицяларды алуға болады.
Бір заттың әр түрлі полиморфты модификациясының пайда болуына әсер етуші, терең зерттелген факторларға температура, еріткіш табиғаты, қоспалардың түрі, қысым және т.б. жатады. Әсіресе кристалдардың құрылысына маңызды еріткіш табиғатының әсері болады, себебі ол кристалдың физикалық құрылысының өзгеруіне әсер көрсетеді. Мысалы, мочевина сулы ерітіндіден қырлары анық шектелген пластинка немесе бағана түрінде, ал этил спиртінен – жіңішке өткір инелер түрінде, ал басқа органикалық еріткіштерден көбісінде өрмекшінің торы сияқты талшықтар түрінде тұнбаға түседі. Пикрин қышқылы сулы ерітіндіде жапырақ түрінде, ал эфирлі ерітіндіде ромб тәрізді бағана түрінде тұнбаға түседі.
Еріткіштің құрамындағы әр түрлі қоспалар кристалдардың әр түрлі адсорбциялануына, олардың өсуін әр түрлі бағытта өзгертуі мүмкін, бұл алынатын заттардың беттік қасиеттерінде елеулі әсер етеді.
Осы құбылысты пайдалана отырып, дәрілік заттың қажетті физикалық (ерігіштік, балқу температурасы), химиялық (тұрақтылық), физико-химиялық (дымқылдану) және фармакологиялық (тез немесе ұзартылған әсер) қасиеттері бар полиморфты модификациясын алуға болады.
Заттардың әр түрлі полиморфты модификацияларының түзілуі тек қана оны субстанция түрде алған (бөліп шығарған, тазалаған, кептірген т.б.) кезінде емес, сонымен бірге одан дәрілік түр жасау кезінде: ұнтақтау, сұйық және жұмсақ дәрілік негіздерге енгізу, түйіршіктеу, престеу, стерильдеу кезінде де болу мүмкіндігін ескеру керек. Мысалы, суппозиторий өндірісінде какао майының балқу температурасы (+30-34 0С), дұрыс емес (ұзақ) қыздырғанда ол қолдануға жарамсыз, балқу температурасы төмен (+200С) немесе жоғары (+700С) болатын полиморфты модификациясына өтуі мүмкін.

Answer 3

Дәрілік заттардың бір полиморфты модификациядан басқа полиморфты модификацияға айналуына көмекші заттардың табиғаты да елеулі әсер етеді.
Препараттар (субстанция түрінде, сонымен қатар дәрілік түрде) полиморфты өзгерістерге белгілі температурада, ылғалдылықта сақтау кезінде, жарық немесе басқалардың қатысында өзгеруі мүмкін. Осы факторларды зерттеу қазіргі дәрілік түрді жан жақты биофармацевтік бағалау үшін қажет.
Дәрілік заттардың полиморфты модификациясынан алда айтылғандай олардың екі маңызды сипаттамалары: әсер эффективтілігі (ерігіштігі, сіңірілуі) және тұрақтылығы тәуелді, бірақ осы көрсеткіштер көпшілігінде бір-біріне кері пропорционалды. Препараттардың тұрақтылығы төмен полиморфты модификациялары биологиялық сұйықтықтарда көп және тез ерігіштігімен, ал соған сәйкес ағзада жақсы сіңірілуімен сипатталады. Мысалы, рибофлавиннің метостабильді түрі 1200 мг/л концентрацияда, ал тұрақты тек 60 мг/л концентрацияда, яғни 20 есе төмен ериді. Преднизолонның полиморфты  -модификациясы  -түріне қарағанда 14 есе жылдам ериді және тері астына енгізгенде стероидтардың қанға түсуін 1,7 есе тез қамтамасыз етеді.  Басқа да препараттардың метастабильді полиморфты модификацияларына: ацетилсалицил қышқылына, ампицилинге, левомицитин стеаратына, инсулинге және т.б. бұл қасиет тән.
Дәрілік заттардың полиморфизмі, олардың физико-химиялық қасиет өзгешеліктерінің негізі болып, терапевтік адекватсыздық себептерінің бірі болып саналады. Дәрілік заттардың полиморфизмінің терапевтік маңызын көрсететін мысал ретінде инсулиннің модификациялары болуы мүмкін. Тұндырылған инсулин мырыш хлоридпен әрекеттесуі нәтижесінде түзілген комплекс түрде болады. Сонымен бірге осы комплексті тұндырған ортаның рН мәніне байланысты препарат аморфты немесе кристалды модификация түрде болады. Аморфты цинк (мырыш) – инсулин тез әсер етеді, бірақ әсер ету ұзақтығы қысқа болады. Оның кристалды модификациясы ағзаға баяу сіңіріледі, сондықтан ұзартылған әсерді қамтамасыз етеді. Инъекцияда осы екі модификацияларды қиыстырғанда, ағзаға гормонның реттелген түрде енуін және әсер етуінің жеткілікті ұзақтылығын қамтамасыз етуге болады.   
Дәрілік заттардың полиморфты өзгерісі: препараттардың тез инактивациясының, дайын дәрілердің физикалық көрсеткіштер өзгерісінің, бір дәрілік түрдегі ингредиенттердің химиялық сиымсыздығының және т.б. себебі болып табылады.
Осы мысалдарды қарастырып, келесі қорытындыны  жасауға болады: дәрілік препараттың сол немесе басқа полиморфты модификацияларын пайдалану, оның ағзаға абсорбциялану және терапевтік белсенділік дәрежесіне әсер етуге болады, сонымен бірге дәрілік заттың әсер ұзақтығында өзгертуі мүмкін. Бұл жағдай клиникалық іс тәжірибеде өте маңызды:
-    біріншіден, қолданып жүрген препараттардың эффективтілігін жоғарлату көзқарастан;
-    екіншіден, эффективті дозаны азайту нәтижесінде дәрілік препараттың жанама әсерлерін төмендету мүмкіндігі көзқарастан;
-    үшіншіден, экономикалық көзқарастан дәрілік заттың шығыны төмен болады.
Дәрілік зат бөлшектерінің өлшемдері немесе дисперстік дәрежесі тек технологиялық (ұнтақ тәріздес материалдардың сусымалдылығына, араласу біркелкілігіне, жұмсақ негіздерде таралу біртектілігіне, дозалау дәлдігіне және т.б.) көзқарастан ғана емес, сонымен қатар бөлшектердің беттік қасиеттеріне, яғни ерігіштігіне, тұрақтылығына, статикалық зарядтардың болуына, ағзаға сіңірілу жылдамдығына және т.б. әсер етеді. Сондай-ақ, неғұрлым дисперстік дәрежесі жоғары болса, соғұрлым препараттар (әсіресе аз немесе қиын еритін) биологиялық сұйықтықтарда тезірек еріп, тезірек ағзаға сіңеді. Бұл әсер бірінші рет сульфаниламидті препараттарда, содан соң стероидтарда, ацетилсалицил қышқылының туындыларында, антибиотиктерде және т.б., кейінірек – тырыспаға қарсы, несеп айдаушы, жансыздандырушы, туберкулезге қарсы, диабетке қарсы, кардиотоникалық заттарда дәлелденген. Мысалы, ацетилсалицил қышқылының бөлшектерін әдеттегіден 30 есе майдалау (микронизация), оның анальгетикалық әсерін 2 есе жоғарлатады. Бұл құбылыс ерігіштігі өте төмен заттар (левомицитин, фенацитин, гельменттерге қарсы, рентгеноконтрасты препараттар және т.б.) үшін жиі қолданылады. Гризеофульвин бөлшектерін әдеттегіден 4 есе майдалау препарат дозасын 2 немесе 3 есе төмендетеді. Кальциферолдың  сіңірілуі және емдік әсері тек бөлшектердің өлшемдері 10 мкм-ден төмен болған жағдайда басталатыны сенімді түрде анықталған. Сондықтан, препараттардың микронизациясы таблеткадағы, капсуладағы және т.б. дәрілік заттар дозасын 2 есе төмендетуге ғана емес, сонымен қатар олардың ағзада сіңірілуін жақсартуға мүмкіндік береді.
Бірақ, дәрілік заттардың ұнтақталу дәрежесі әр жеке жағдайда ғылыми дәйектеліп, іс-тәжірибелі анықталуы қажет. Себебі кейбір жағдайда ұнтақтау дәрежесі өте жоғары болса, дәрілік препараттардың фармакологиялық әсері бірден төмендеуі немесе толық жоғалуы (инактивациялануы) мүмкін. Бұл аралық және молекула ішіндік байланыстардың үзілуіне (пенициллин, эритромицин және т.б.), немесе биологиялық сұйықтықтардағы су, ас қорыту сөлдерінің дәрілік заттармен қатынасатын беттік ауданының бірден жоғарылау нәтижесінде препараттың гидролизге ұшырау процесін жылдамдатуға негізделген. Егер де препарат тотығу деструкциясына бейім болса және оның ұнтақталу дәрежесі неғұрлым жоғары болса (ауадағы ылғалмен, бос оттекпен жанасу беткейі), оның тұрақтылығы соғұрлым төмен.
Дисперстік дәрежесінің жоғарылауы кейбір дәрілік препараттардың жанама әсерлерін күшейтеді. Сондықтан нитрофуран туындыларын (фуродонин, нитрофурантоин және т.б.) дәрілік түрлердің құрамына олардың улылық әсерін төмендету үшін тек ірі бөлшектер түрде енгізуге ұсынады.
Осылайша, жоғарыда айтылғандарға қарай отырып, дәрілік заттардың физикалық күйі (полиморфты модификациялары, дисперстік дәрежесі)   дәрілердің терапевтік адекватсыздығына себеп болады. Яғни,  дәрілік заттардың физикалық күйі бұл сақтау кезінде тұрақтылығы жоғары және жағымсыз әсері минимальды жоғары эффективті дәрілік құралдар алу үшін қолданылатын фармацевтік фактор. Әрбір жағдайда дәрілік зат оның физикалық күйі көзқарасынан тұрақтылығы, ерігіштігі, сіңірілуі, оптимальды дозасын таңдауда және жағымсыз жанама әсерлерін төмендетуде мұқият зерттелуі тиіс.

Answer 4

в) Көмекші заттардың табиғаты мен мөлшері

Биофармацевтік зерттеулер дәрілік препараттың терапевтік эффективтілігіне көмекші заттардың табиғаты мен мөлшері фармацевтік факторлардың арасында ең маңызды және күрделі әсер көрсететіндігін белгіледі.
Бұл фактор дәрілік заттардың физико-химиялық қасиетіне, фармакокинетикасына және сол арқылы препараттың терапевтік эффективтілігіне әсер етеді.
Биофармацевтік кезеңге дейін “Көмекші заттар” термині екі бастапқы (алдыңғы) жағдайға негізделген:
-    ағзаға және дәрілік заттарға қарағанда индифферентігі;
-    олардың түр қалыптастыру қабілеттігі.
 Көмекші заттардың екінші қасиеті соңғы уақытқа дейін дәрілік түрлерді жасау технологиясының тәртібін таңдауда негізгі жағдай болып саналған. Бірақ табиғи және синтетикалық көмекші заттардың арасында ағзаға және дәрілік препаратқа қарай фармакологиялық және химиялық абсолютті индифферентті бірде-бір зат жоқ. Дәрінің терапевтік эффектісіне көмекші заттардың табиғатымен қатар олардың мөлшері де маңызды әсер етеді. Бұл әсер әр түрлі жағдайда әр түрлі болуы мүмкін.
Дәрілік түр әсер етуші және көмекші заттардың күрделі физико-химиялық жүйесі болып саналады.
Сонымен бірге, “Көмекші зат” деп аталатын заттар кейбір жағдайда дәрілік препараттардың қызметін, ал белгілі дәрілік заттар – көмекші заттардың фунциясын орындауы мүмкін. Мысалы, маннит нағыз көмекші зат (солюбилизатор) күре тамырға ерітінді түрде енгізгенде диуретикалық әсерді  қамтамасыз етеді, ал шырынның құрамында – іш айдайтын құрал ретінде кіреді. Ал, мысалы, витамин Е (-токоферол) майлы ерітінділерде антиоксидант ретінде қолданылса, ал амидопирин, анальгин, хинин бір қатар дәрілік препараттардың ерігіштігін арттыру және олардың әсерін ұзарту үшін пайдаланылады. Осының барлығы фармацияда қолданылатын заттарды дәрілік және көмекші деп бөлуге (градация) шартталғанын көрсетеді. Яғни,  қандай да болсын көмекші заттардың индифференттілігі туралы айтуға мүлдем болмайды деп тағы да ескерту қажет.
Дәрілердің терапевтік әсеріне көмекші заттардың табиғаты мен мөлшерінің әсер ететіндігін тағы да ескертеміз.
Көмекші заттардың әсері әр түрлі жағдайда бір қатар бағыттарда байқалуы мүмкін, соның ішінде;
-    олардың дәрілік заттармен физико-химиялық немесе химиялық (адсорбция, дегидратация, комплекстердің түзілуі және т.б.) әрекеттесуге ұшырау мүмкіндігі. Соның нәтижесінде дәрілік препараттың фармакологиялық белсенділігі төмендеуі, толық жоғалуы немесе улылық әсерге алмасуы мүмкін; дәрілік  препараттың сіңірілу жылдамдығы баяулап немесе  жоғарылап   кетуі   
    мүмкін; сақтау  кезінде   дәрілік   препараттың тұрақтылығы  өзгеруі   
    мүмкін;
-    көмекші заттардың қабылданған тамақтың құрамындағы компоненттермен әрекеттесуі және соған байланысты дәрілік препаратқа әсер етуі мүмкін;
-    дәріні пайдаланған жерде мүшенің қызметіне әсер етуі (АІТ, қан тамыры, тері астындағы клетчатка және т.б.) және соның нәтижесінде дәрілік препараттың фармакокинетикасына әсер етуі мүмкін;
-    дәрілік препараттардың сіңірілуіне әсер ететін ішектің пайдалы микрофлорасына кері әсер ету қауіптігі, мысалы (консерванттар).
Биофармация көзқарасынан көмекші заттарды тек олардың арзандығы, қол жеткізу мүмкіндігі және дәрілік түрлерге керекті технологиялық қасиеттер беру қабілетіне ғана байланысты таңдауға болмайды. Соңғы уақытта әдебиеттерде жаңа дәрілік түр жасауда көмекші заттардың рациональды құрамын таңдауда математикалық модельдеу мәліметтері бар. Бірақ әр жеке жағдайда алдын-ала көмекші заттардың препараттың терапевтік белсенділігіне әсерін жеткілікті дәл айтуға және модельдеуге мүмкіндік жоқ, яғни көмекші заттар әсерінің бағытын тек қана тәжірибелік жолмен анықтауға болады. Сондықтан, әр жеке жағдайда қандай да болмасын көмекші заттардың қолдану мүмкіндігі арнайы зерттеулерді талап етеді. Осындай зерттеулердің міндеті – дәрілік түрдің технологиялық қасиеттері мен сыртқы түрін ғана емес, сонымен бірге, ерекше маңызды болатын препараттың жеткілікті тұрақтылығын, максимальды биологиялық тиімділігін және оған тән фармакологиялық әсер спектірін қамтамасыз ететін рациональды көмекші заттарды таңдау.

Answer 5

Көмекші заттардың табиғаты. Көмекші заттар табиғатының дәрілік препараттардың сіңірілу жылдамдығына және толықтығына, сонымен бірге олардың терапевтік эффективтілігіне әсер ететін көптеген мысалдар белгілі. Әдетте жиі қолданылатын желатин, крахмал, полиэтиленоксид (ПЭО), полиэтиленгликоль (ПЭГ), целлюлозаның туындылары, бейиогенді ББЗ-тар бірқатар препараттармен әрекеттесіп аз еритін немесе іс жүзінде ерімейтін комплекстерді түзуі мүмкін. Дәрілік заттардың көмекші заттармен немесе композиция құрамындағы басқа дәрілік заттармен эвтектикалық қоспа түзуі, яғни дәрілік түрдегі негізгі препараттың ерігіштігін алдын ала белгісіз (аномальды) өзгертуге әкеліп соғуы мүмкін. Мысалы, таблеткалар құрамында тайғанақ және байланыстырғыш зат ретінде, ал суппозиторийлер және шырындар құрамында қоюлатқыш ретінде қолданылатын ПЭО-4000 барбитураттармен және фенацетинмен, кейбір сульфаниламидтермен және т.б. препараттармен берік, қиын еритін, ағзаға өте баяу сіңірілетін және іс жүзінде емдік әсер көрсетпейтін комплекстер түзеді. Бірақ, барбитал натрий және басқа барбитураттарға ПЭО-4000 қосқанда, ол аталған дәрілік заттардың терапевтік эффектісіне әсер етпейді.
Көмекші зат ретінде қолданылатын сызықты немесе тізбекті құрылысы бар жоғары молекулалы қосылыстардың дәрілік түрлерден дәрілік заттардың босап шығу жылдамдығына әсер ету механизмі әлі толық зерттелмеген. Көпшілігінде препараттардың сіңу жылдамдығының ұлғаюы байқалады. Мысалы, циклодекстриндер таблеткадан кортизон ацетаты және диазолиннің, ерітіндіден дексаметазонның және жағар майдан синафланның биологиялық тиімділігін елеулі ұлғайтатындығы (1,5-2 есе) экспериментальды дәлелденген. Бұл кезде кортизон ацетаты және диазолин таблеткалары асқазанның кілегейлі қабықшасын едәуір аз тітіркендіреді. Синафлан жағар майларын дайындауда циклодекстрандар қолдану препарат құрамын 2 есе төмендетуге мүмкіндік береді. Бұл кезде жағар майдың фармакологиялық белсенділігі прототиппен салыстырғанда елеулі жоғары болады.
Поливинилпирролидон (ПВП) қатысында левомицетиннің антимикробтық белсенділігі бірден төмендейді, ал керісінше салициламидтің, преднизолонның, гризеофульвиннің сіңірілу жылдамдығы және терапевтік эффективтігі жоғарылайды. Протамин-цинк-инсулин препаратына ПВП қосу дәрілік түрдің ұзартылған эффектісін қамтамасыз етеді.
Лактоза тестостеронның сіңірілу жылдамдығын жоғарлатады, ал пентобарбиталдың сіңірілуін баялаулатады және изоназидтің белсенділігін төмендетеді.
Көптеген табиғи және синтетикалық ББЗ-тар әр түрлі жолдармен ағзаға енгізілетін дәрілік заттардың сіңірілуін жылдамдатады, мысалы сапониндер АІТ-да глюзоканың сіңірілуін, лаурил-сульфат-натрий строфантиннің, пенициллиннің, гризеофульвиннің сіңірілу жылдамдығын жоғарлатады.
Көмекші заттарды дәйектеусіз қолдану жиі жағдайда дәрілік препараттардың тұрақтылығының бұзылуына әкеледі, мысалы құрамында стероидтері бар таблеткаларға магний тотығын немесе үш силикатын қосқанда, ампулдағы В1 витаминінің ерітіндісіне антиоксидант (натрий сульфит, натрий метасульфит және т.б.) қосқанда олардың тұрақтылығы бірден төмендейді. Стеарин қышқылы, оның  кальций және магний тұздары, кальций карбонаты, кальций силикаты, судың өте аз мөлшерде  болғанда да  ацетилсалицил қышқылын 60%-ға дейін дерлік салицил қышқылына дейін ыдырауға алып келеді, ал салицил қышқылы асқазан кілегейлі қабықшасын өте күшті тітіркендіреді.
Егер де  дәрілік түрлер (таблетка, драже, пилюля) құрамында өсімдік және жануарлар табиғатындағы экстракциялық препараттар болатын болса, онда толықтырғыш ретінде табиғи балшық минералдарды (ақ балшық, тальк және т.б.) мүлдем қолдануға болмайды, себебі препараттар минералдарда адсорбцияланып іс-жүзінде ағзада десорбцияланбайды және сондықтан емдік әсер көрсетпейді.
Қолданатын көмекші заттардың табиғаты дәрілік препараттардың сіңірілуінеде, әсіресе дәрілерді пероральді қолданғанда әсер етеді. Мысалы, егер драждеп қапталған таблеткалар үшін қолданатын жалтыратушы мастика құрамында желатин болса таблетка асқазанда ыдырайды, ал егер табиғи немесе синтетикалық шайырлар болса дәрілік заттың таблеткадан босап шығуы  ішекте жүреді.
Көмекші заттардың табиғатын дұрыс таңдауда дәрілік түрлердің ағзаға енгізу жолдарын ескеру қажет. Мысалы,  гидрофильді негіздер вагинальды суппозиторийлер дайындау үшін қолданылмайды.
Дұрыс таңдалмаған көмекші заттардың  табиғаты дәрілік түрдегі дәрілік заттардың басқа полиморфты модификацияларының пайда болуына әкеледі.

Answer 6

Көмекші заттардың мөлшері. Қолданылатын көмекші заттардың мөлшерін дұрыс таңдаудың маңыздылығы зор. Егер дәрілік түрлерде көмекші заттардың үлестік салмағы едәуір жоғары және олар дайын препараттың қажетті физико-химиялық қасиеттеріне әсері маңызды болса, онда бұл дәрілік түрлерден дәрілік заттардың  босап шығу, еру және ағзаға сіңірілу жылдамдықтарына көмекші заттардың әсері елеулі байқалады. Оларға құрамында күшті әсер ететін препараттары немесе витаминдері және т.б. бар жағар майлар, суппозиторийлер, таблеткалар жатады. Бұл кезде аталған дәрілік түрлердің  фармакокинетикалық көрсеткіштеріне көмекші заттардың табиғаты ғана емес сонымен қатар мөлшері де әсер етеді. Дәрілік түрдегі көмекші заттардың пайыздық үлесінің ұлғаюынан диффузиялық процестердің қарқындауы төмендейді, себебі көптеген қолданылатын негіздер, толықтырғыштар, сұйылтқыштар (балшық және балшықты минералдар, көмірсутекті негіздер, ПЭО, полисахаридтер және т.б.) жоғары адсорбциялық қабілетпен сипатталады. Мысалы, ГХМ-5Т негізінде дайындалған суппозиторийлерден эфедрин гидрохлориді диализінің жылдамдығын анықтауда аз мөлшерде су немесе ДМСО және ДМФА белгілі еріткіштерін қосу (бұл кезде негіздің массасы да ұлғаяды) препараттың диффузия жылдамдығын өзгертеуі мүмкін. Таблеттелетін қоспаға оның технологиялық қасиеттерін жақсартатын көмекші заттарды қосқанда келесіні ескеру керек: гранулятта тальк, каолин, бентонит мөлшері 3%-дан; аэросил мөлшері 10%-дан; стеарин қышқылы, кальций және магний стеараты, твин-80, ПЭО-4000 мөлшері 1%-дан аспау қажет, себебі олар көп мөлшерде асқазан АІТ-ның кілегейлі қабықшаларына елеулі тітіркендіргіш әсер көрсетеді. Сонымен бірге  олар кейбір алкалоидтарды, гликозидтерді және тағы да басқа өсімдік препараттарын адсорбциялауы мүмкін. Соның нәтижесінде аталған препараттардың ағзада сіңірілуі баяулап немесе  толық тоқтауы мүмкін.
Сонымен қатар, дәрілік түрлерді қолдану мақсатына тәуелді көмекші заттардың мөлшерінің маңыздылығы елеулі болады. Мысалы, фармацевтік технологияда адсорбциялық-гидрофильді вазелин-ланолинді негіз 9:1 және 6:4 екі қатынаста дайындалады. 9:1 қатынас көз жағар майларының вазелин-ланолинді негізін дайындау үшін қолданады, себебі негізде ланолин мөлшері көп болуы көз жасы сұйықтығының жоғары дәрежеде адсорбциялануына әкеліп соғады, ал бұл көз жағар майларының комфорттылығын төмендетеді. Осы уақытта, егер жағар май теріге жағуға арналған болса, онда вазелин-ланолинді негіз 6:4 қатнаста орынды болады.
Қолдануға рұқсат етілген дәрілік түрдегі консерванттардың концентрациясы мен мөлшеріне әсіресе қатаң шектеулер қойылады, себебі олар патогенді микроорганизмдерге ғана емес, сонымен қатар АІТ-ның  пайдалы микрофлорасына және макроорганизм клеткаларына да индиферентті емес.
Сонымен, әр жеке жағдайда көмекші заттардың табиғаты мен мөлшерін дұрыс таңдау қазіргі фармацевтік технологияның күрделі және өзекті мәселесі болып саналады. Бұл мәселені теориялық дәйектелген және мұқият жүргізілген биофармацевтік зерттеулерсіз шешуге мүлдем болмайды. Осы мәселе көмекші және дәрілік заттардың ассортиментінің көбеюіне байланысты күннен күнге қиындап отыр. Тамақ өнеркәсібінде қолдануға рұқсат етілген көмекші заттар барлық уақытта фармацевтік технологияда қолданыла бермеуі мүмкін, себебі олар кейбір көрсеткіштер бойынша оларға қойылатын талаптарға жауап бермейді, сонымен қатар дәрілік препараттардың бір қатарымен сиымсыз болуы мүмкін, немесе олардың тұрақтылығы төмен болады.

Answer 7

Ұнтақтау.  Дәрілік заттардың ерігіштігіне және олардың ағзаға сіңірілуіне препараттың ұнтақтау дәрежесінің  (дисперстік дәрежесі) әсері туралы жоғарыда айтылған. Әдетте фармацевтік өндірісте ұнтақтау операциясын дәріні дайындаудың технологиялық дәйектелген процестерін (еріту, экстракциялау, түйіршіктеу, бір келкі араластыру) қамтамасыз ету үшін немесе тауарлық өнімді алу үшін (жинақтар, ұнтақтар, сеппелер) кеңінен қолданылады. Сонымен қатар ұнтақтау тәсілі және ұнтақтағыш машиналар түрінің де маңызы зор. Ұнтақталған өнімді үздіксіз ұнтақтау аумағынан шығарып тұрғанда гранулометриялық құрамы едәуір бір келкі өнім алуға  болатындығы белгілі (мысалы, “Эксцельсиор” диірмені және т.б.). Екі барабанды диірмендердің (шарлы және стерженьді) жұмысын салыстырғанда, бөлшектердің өлшемдері бойынша едәуір бір текті өнім стерженьді диірменде алынатыны белгілі. Бұл препараттың сіңірілу жылдамдығына және толықтығына маңызды әсер етеді. Ұнтақтау дәрежесі бір келкі болғанда қандағы препараттың концентрациясының ауытқулары елеусіз болады.
Кептіру. Осы операцияның нәтижесінде өнімнің технологиялық қасиеттері (сусымалдылығы, гигроскопиялығы, біркелкілігі және т.б.) маңызды түрде өзгеруі мүмкін, яғни дәрілік заттардың беттік қасиеттері өзгереді, адсорбцияға немесе ыдырауға қабілеті пайда болуы мүмкін. Сонымен бірге, препарат тұрақтылығының бұзылуы, полиморфты модификациялардың түзелу қауіптігі пайда болады. Кейбір жағдайларда дәрілік заттар (антибиотиктер, ферменттер, кейбір гормондар, табиғи өсімдік препараттары) температураны елеусіз өзгерткенде немесе кептіру ұзақтылығын ұлғайтқанда ыдырап немесе инактивацияланып кетуі мүмкін. Сондықтан фармацевтік өндірісте кептірудің көптеген әр түрлі тәсілдері қолданылады: сорбция, шашыратып кептіру, жалған қайнау қабатында кептіру, сублимация және т.б.
Кептіру операциясы дәрілік түрлердің құрылымды-механикалық қасиеттерін: түйіршіктердің шытынауы; таблеткалардың, дражелердің бетіндегі қабықшаларының жарылуы; капсула бүтіндігінің бұзылыуы; ампула және флакон шыныларының ішкі беткейіндегі қорғаныс қабығының бұзылуын өзгертуі мүмкін. Бұл препараттың тұрақтылығына және оның фармакокинетикалық көрсеткіштеріне әсер етеді.
Эмульгирлеу. Бір фазаны екінші фазада эмульгирлеу тәсілі де (механикалық немесе ультра-дыбысты) эмульсиялардағы дәрілік заттардың дисперстік дәрежесіне, агрегаттық тұрақтылығына, ағзаға сіңірілуіне және терапевтік тиімділігіне маңызды әсер етеді. Мысалы, ультра-дыбыс көмегімен дайындалған эмульсиялардың дисперстігі жоғары, сақтау және тасымалдау кезінде агрегативті тұрақтылығы жоғары болғанымен, бұл тәсілді кейбір жағдайларда қолдануға болмайды. Яғни бір қатар препараттардың (стероидтар, кейбір антибиотиктер және т.б.) ультра-дыбыс әсерінен ыдырауға, тотығуға, толық инактивациялануға бейімділігі жоғарылайды.
 Экстракциялау. Клеткалық құрылысы бар шикізаттардан биологиялық белсенді заттарды сығындылау бөлме температурасында, қыздырғанда немесе салқын жерде, араластырумен, вибрациямен немесе статикалық жағдайларда жүргізілуі мүмкін. Экстрактивті заттарды сығындауда дұрыс таңдалмаған технологиялық әдіс немесе технологиялық режим экстракциялық препараттардың терапевтік адекватсыздығының себебі болып табылады.
Биофармацевтік қатынас жағынан таблеткалар өндірісіндегі технологиялық процестердің әсері едәуір көп зерттелген болып саналады, себебі бұл дәрілік түрлер басқа дәрілік түрлерге қарағанда көптеген артықшылықтарға ие және кеңінен қолданылады. Әсіресе мұқият зерттеулерге түйіршіктеу, престеу, түйіршіктерді кептіру, таблеткаларды қабықшалармен қаптау және т.б. технологиялық операциялар ұшырайды.

Answer 8

Түйіршіктеу. Қазіргі уақытта фармацевтік өнеркәсіпте таблеткалардың өндірісінде оларды алдын-ала түйіршіктеусіз дайындау тенденциясы байқалды. Бірақ та фармацевтік өнеркәсіпте таблеттелуші массаның түйіршіктерін алу  бұрынғысынша кеңінен қолданылуда. Дәрілік заттар түйіршіктеу арқасында жаңа беттік қасиеттерге ие болады. Түйіршіктеуді екі әдіспен: ылғалды және құрғақ түйіршіктеу арқылы жүргізілетіні белгілі. Мұндағы әр бір әдіс әр түрлі технологиялық тәсілдермен: ылғалданған массаны елеуіштен ысқылау, шашырата кептіру, құрылысты түйіршіктеу, брикеттеу, компактау, зат бөлшектерін бір-бірімен балқыту және т.б. жүргізіледі. Дағдыдағыдай, түйіршіктеудің барлық түрлері, әсіресе ылғалды түйіршіктеу дәрілік түрден препараттың босап шығуының және ағзаға сіңірілуінің баяулауына  алып келуі мүмкін. Температуралық режим, әрбір операцияның ұзақтығы, ылғалдайтын компоненттің табиғаты мен мөлшері және басқа факторлар белсенді препараттың полиморфты модификациясының пайда болуына алып келуі мүмкін және соған сәйкес таблетка түрінде шығарылатын дәрілік препараттың терапевтік адекватсыздығына, сонымен қатар препараттың таблеткада сақталуына елеулі әсер етеді. Мысалы, ылғалды түйіршіктеу резерпиннің 14%-ға дейін, ацетилсалицил қышқылының 60%-ға дейін жоғалуына алып келді, пеницилиннің және бірқатар басқа препараттардың толық ыдырауын туғызады. Технологиялық процесс барысында, ылғал түйіршіктерді кептіру кезіндегі температураның жоғарылауы гидролиз, тотығу, комплекс түзу және т.б. өзгерістерді препаратта туғызуы мүмкін. Мысалы, бір таблетканың құрамына кіретін амидопирин мен анальгинді престеуден кейін таблеткалардың цементтеліп қалуын болдырмау үшін бөлек түйіршіктейді.
Престеу. Таблеттейтін машиналардың әр түрлі түрлерін (КТМ және РТМ) қолдану механикалық беріктігі, ыдырағыштығы, дозалау дәлдігі, дәрілік заттардың босап шығу  жылдамдығы және  олардың ағзаға абсорбциялану жылдамдығы бойынша өзгешеленетін таблеткалардың жасалуына алып келеді. Биофармацевтік кезеңге дейін престеу қысымы, қысу ұзақтылығы мен әдісі (соғу немесе қысу) престелінетін массаны қасиеттеріне байланысты таңдалған, яғни олар таблеткада бөлшектердің бірігуінің жеткілікті беріктігін ғана қамтамасыз етуі керек болған. Осы операцияны тек қана технологиялық позициядан қарастырудың дұрыс емес екендігін биофармация дәлелдеп көрсетті. Престеу қысымының мәні мен түрі таблетканың АІТ-да өзгеруіне, дәрілік заттардың полиморфтық өзгерістерге ұшырау мүмкіндігіне, дәрілік заттардың ағзадағы фармакокинетикалық көрсеткіштеріне маңызды әсер етеді. Бірқатар жағдайларда таблеткалардың ыдырау уақытын престейтін қысымның мәніне және таблеткалардың механикалық беріктігіне тіке пропорциональды деп санауға болады. Мысалы, престеу қысымы әр түрлі болған жағдайда алынған аспирин таблеткалары зерттелді. Зерттеулер нәтижесінде келесі жағдайлар анықталды, яғни престеу қысымы неғұрлым жоғары болса, соғұрлым ацетилсалицил қышқылының ірі агломераттары жиі түзіледі, ал агломераттар қатты болғандықтан таблеткалардың ыдырау уақыты ұзарады және дәрілік заттардың ерігіштігі төмендейді.
Дұрыс емес таңдалған престеу қысымы берілген препаратқа сәйкес болған жанама әсерінің күшеюінің себебі  болуы мүмкін.
Инъекциялық ерітінділерді дайындау кезінде еріту режимі, араластыру тәсілі, фильтрлеу, ампулалау және стерильдеу тәсілдері өте маңызды әсер көрсетеді. Сонымен бірге қолданылатын құтылардың (ампула және т.б.) құрал-жабдықтардың материалдары да және т.б. факторлар ампулаланған препараттың тұрақтылығы мен фармакологиялық қасиеттеріне маңызды әсер етеді.
Сонымен , дәрілік  құралдарды  зерттеп шығару кезде әр жеке жағдайда препараттардың  терапевтік адекваттығын қамтамасыз ету үшін жоғарыда қарастырылған барлық фармацевтік  факторлардың әсерін есепке алу өте маңызды болады.

Answer 9

Технологиялық процесте дәрілік зат құрамын механикалық зақымдап, инактивациялап, уыдтығын артыратын құбылыстар: