Question

Стерильді және асептикалық жағдайларда дайындалған ДТ – ді орамдау

Answer 1

Лекцияның жоспары:
1.    Стерильді және асептикалық жағдайларда дайындалатын ДТ – дің жалпы сипаттамасы.
2.    Стерильді ДТ – ге арналған орауыштардың түрлері:
a)    инфузиялық ДТ – ге арналған;
b)    инъекциялық ДТ – ге арналған;
c)    көздік ДТ – ге арналған;
d)    басқа ДТ – ге арналған.
3.    Оларды бөлшектеу мен орамдауға қолданылатын машиналар және автоматтар.

Стерильді ДТ – дің жалпы сипаттамасы.
    Осы топтың ДТ – рінің өнеркәсіпті жасап шығаруы басқалармен салыстырғанда өте кеш басталды. 1885 жылда Петербургтің фармацевті, профессор А.В.Пель әлемде ең бірінші келесіні ұсынған:
    кейбір ДТ (инъекцияларға) асептикалық жағдайды жасауын;
    стерильді инъекциялық ерітінділердің жалпы технологиясын;
    стерильді дозалаған ерітінділерді сақтау үшін дәнекерленген шыны құтыларды қолдану.
Өндірістік жағдайда дайындалатын стерильді ДТ бірнеше топтарға жіктелінеді:
    инъекциялық ДТ (ерітінділер, эмульсиялар, суспензиялар, лиофильденген ұнтақтар, ерітінділерді дайындауға арналаған стерильді таблеткалар);
    имплантацияға арналған таблеткалар;
    көзге арналған ДТ (тамшылар, пленкалар, жағар майлар, инъекциялар);
    құрамында антибиотиктері бар ДТ;
    жаңадан туылған балараға арнал,ған ДТ;
    стерильді шаймалар мен басуға арналған сұйықтықтар.

Парентеральды қолданылатын ДТ – дің қәзіргі кезде ДДТ жалпы массасымен салыстырғанда 30% аса мөлшерде шығарылады. Дағдыдағыдай, олар шыны құтыларда (ампула, флакон), полимерлі материалдардан жасалынған мөлдір орауыштарда (бір рет қолданылатын шприц – тюбиктерде, пакеттерде, формасы және көлемі әртүрлі пластмассты коробкаларда) шығарылады.
Өніркәсіпте сонымен бірге бірқатар стерильді МҚБ шығарылады: бір рет қолданылатын шприцтер, системалар, әртүрлі ЖМҚ (ВМС), тігу материалдары, тану құралдары және т.б.
Стерильді ДТ – дің және МҚБ – дың орауыштарына келесі талаптар қойылады:
    орамдалған ДТ – дің немесе  МҚБ – нің өзгерістерін байқау үшін, механикалық қоспалардың болмауын тексеру үшін және т.б. олар мөлдір болуы керек;
    орамдалған ДТ немесе МҚБ стерильдігін сақтау үшін герметикалық болуы керек.
Ең жауапты операцияларды: ДТ дайындау, орауыштарды толтыру (бөлшектеу), оларды тығындау (дәнекерлеу) – 1 класс тазалығындағы бөлмелерде немесе зоналарда стерильді ауаның ламинарлы ағында автоматты немсе жартылай автоматты лимияларда орамдалады. Сол кезде сыртқы ауамен қатынасуы линимальды болу керек. Әсіресе осы талап тнрмиялық стерилизациядан өтпейтігн асептикалық жағдайда дайындалатын ДТ мен МҚБ – ға қойылады.

Answer 2

Стерильді ДТ арналған орауыштардың түрлері.
І. Инфузиялық ерітінділер – оларға құрамы әртүрлі, бірден қанның ағынына тамшы немсе ағын түрде әртүрлі мақсатпен үлкен көлемде (100 – ден 500 мл дейін) енгізілетін ерітінділер жатады. Құрамына байланысты олардың тқтқырлығы әртүрлі болады. Олар ХТ – 1, НС – 2, НС – 2А маркалы шыны флакондарда шығарылады. Сары түсті шыны флакондар оларға қолданылмайды, себебі сақтау кездегі ерітінділердің түстін өзгеруін бақылауға мүмкіндік болмайды. Ал олардың көбісінің құрамындағы глюкоза, қан плазмасы, стерильдеген, сақтау кезде ыдырауға ұшырауы мүмкін, соны тек түсі өзгерген кезде байқауға болады.
Осы ерітінділерді бөлшектеп құюға көлемін анықтайтын белгілері бар 100, 200, 400 және 500 сл – лік флакондар, ал тығындауға – сыртынан салғышы жоқ алюминий қақпақпен айналдыра жабылатын резиналық немесе полиэтиленді тығындар қолданылады (ААБ бар). КПБ. Резиналық тығынның ішкі жағында үш шұңқыры бар, олар инемен оңай тесіледі, тығынның сыртында оларға қарсы белгілері бар: 1 – флаконның ішіне ауа кіргізетін тесікті жасау үшін, 2 – флакондағы ерітіндіні инемен шприцке алу немесе сұйықтықтарды алмастыру жүйеге өткізу үшін;   - флаконның ішіндегі ерітіндіге қосымша стерильді сұйық дәрілерді, мысалы, NaCl изотонды ерітіндісін, қосу үшін.
Осындай ерітінділерді бөлшектеу немесе орамдауға сұйық және қою ДТ бөлшектеу мен орамдауға қолданылатын машиналар, автоматтар және тасқынды – автоматты линияларды пайданылады. Бірақ олар тазалықтың 1 – ші класының бөлмелерінде орналасады және ерітінділерді флакондарға бөлшектеу мен оларды тығындау операциялары стерильді ауаның ламинарлы ағынында жүргізіледі. Толтырғыш машинаның багына ерітінді тікелей стерильді фильтрлеуден соң барады. Толтырылған, резиналық тығындар мен алюминий қақпақтармен айналдырып жабылған флакондарды стерилизацияға жіберіледі, содан соң олардың сыртына этикетка жабыстырылып инструкция қағазымен бірге картон қорапқа (коробкаға) орамдайды.
Оларды организмге енгізу үшін «бір рет қолданылатын сұйықтықтарды алмастыру жүйесі» (СР – 1) падаланылады. СР – 1 ұзындығы 150 см 2 пластикатты түтіктен, диаметрі 2,6 мм ПЭ канюлясы бар металлды инеден және 2 ПЭ – ді қорғаныс қақпақтан тұрады. Оларды химиялық немесе тиндализациялық әдіспен стерильдеген соң асептикалық жағдайда стерильді ПЭ – ді пакеттерге орамдайды.
ІІ. Инъекциялық ДТ – оларға терісін зақымдатып (п/к, в/в, в/м және т.б.) организмге енгізу үшін қолданылатын ДТ (ерітінділер, эмульсиялар, суспензиялар, лиофильді ұнтақтар).
Әдетте осы  ДТ шыны түссіз НС – 3 және НС – 1 маркасынан, сары түсті СНС – 1 маркасынан жасалынған ампулаларда  немесе НС – 2 маркасынан жасалынған 10 мм – лік флакондарда («пеницилляшка»), майлы инъекциялық ерітінділерге АБ – 1 маркасынан жасалынған шыны ампулалар қолдануға рұқсат етілген.
Ампула – бір дозалық орауыш болып саналады, яғни бір рет қолданылатын орауыш ретінде. Егер салыстырмалы сынғыштығы жоғары болмағанда, шыны ампуланы идеальды орауыш ретінде санауға болатын еді, себебі ол бірқатар артықшылықтарға ие:
    дәрілік препараттардың көбісімен және олардың сулы, сулы – спиртті, майлы ерітінділермен сыйымды;
    герметикалық  дәнекерленеді және ДТ стерильдігін керекті мерзімде сақтайды;
    бағасы төмен.
Бірақ сынғыштығына байланысты шынының кемшіліктеріде бар:
    тасымалдау кезде ампулалардың сынуын болдырмау үшін қымбаттау екіншілік орауыш қолдану керек;
    шынының өндеу (ампула жасау, күйдіру және т.б.) кездегі режимнің бұзылуына байланысты шынының ішкі кернеу пайда болуы мүмкін. Ішкі кернеулер шыныда жарықтар мен микрожарықтар түзіп ампулалардың сақтаған кезде герметизациясын жою мүмкін;
    ампуланы ашқан кезде шыны шаң және көп шыны тіліктер пайда болуы мүмкін. Олар ерітіндінің ішіне түсіп стерильдігін жояды, кейбір жағдайда организмге ине арқылы өтуі мүмкін.
Осы кемшіліктерге байланысты ампуланы жетілдіру бағытта қазіргі зерттеу жұмыстары жалғастыруда.
Шығарылатын ампулалардың көлемі 1, 2, 3, 5, 10, 20, 30 және 50 мл болады. Типіне (түріне) байланысты олар келесіге бөлінеді:
В – вакуум көмегімен тартылатын ампулалар;
ВП –  вакуум көмегімен тартылатын ампулалар;
ШП – шприц көмегімен тартылатын ампулалар;
ШПВ – шприц көмегімен тартылатын және варонкасы бар ампулалар;
Сұйық ДТ – лер ампулаларды толтыруға вакуум және шприцтік әдістер қолданылады, кәзіргі кезде өндіріске бу – конденсациялық әдіс енгізіліп жатыр. Вакуум әдіспен ампулалардың толтыруы АП – 4М2 жартылай автоматта орындалады (ампулалар орналасқан кассета аппаратын ішіне қолмен салынады  жәнесыртқа қолмен алынады). Шприцтік әдісте поршеньді дозатор қолданылады.
Өнімділігі төмен: 10 000 ампула/сағатына,  толтыру дәлдігі жоғары: ±2%. Бу – конденсациялық әдісте АП – 5М2 жартылай автомат қолдануға ұсынылған. Өнімділігі (вакуумдік әдістегідей) 50 000 ампула/сағатына дейін ампуланың көлеміне және кассетадағы ампулалардың санынына байланысты. Бірақ ьолтыру дәлдігі төмен: ±15%.
Ампулалардың тығындауы олардың  капиллярларын дәнекерлеу арқылы келесі тәсілдермен жүргізіледі:
а) капиллярлардың ұштарын балқытуы АП – 6М типті ампулаларды дәнекерлеуге арналған машинада орындалады;
б) капиллярларды созып дәнекерлеу – 541 типті ампулаларды шприцтік әдіспен толтыруға және ары қарай оларды капиллярларды созып дәнекерлеуге арналған автоматта орындалады;
в) егер ампулалардың ішіне өртке және жарылуға қауіпті ерітінділері бар болса, олардың капиллярларды электронихром – қыздырғыш көмегімен электроқыздыру арқылы балқытып дәнекерлейді;
г) термиялық әдістерді қолдануға болмаған кезде, ампулаларды балқытылған пластмассамен (поливинилбутирол) дәнекерлейді.
Стерилизация мен бракераждан өткен ампулаларды олардың сыртына жазу түсіру үшін Симхович машинасына салады: теуші бункерден ампулалар айналмалы барабанның ұяшықтарына түсіп овсетті цилиндрге барады. Офсетті цилиндрінің тереңдігі 40 – 50 мкм (0,04 мм) жазулар кері түрде (айнадағыдай) түсірілген. Аралық цилиндр терең басылымға айналған тез кебетін бояғышы бар ваннада айналып, бояғышты офсетті цилиндрінің бетіне түсіреді, сонда бояғыш жазулардың шұңқырларында қалады. Ампула офсетті цилиндрімен қатысқанда жазу ампуланың сыртында қалып тез кебеді. Содан соң ампулаларды екіншілік орауышқа орамдауға келесі автоматқа транспортер арқылы жібереді.
Шет елдерде қазіргі кезде ампуланың бетіндегі жазудың орнына жабыстырылған этикеткалар кең қолданылады. Этикеткадағы мәліметтердің мөлшері айтқандай жоғары болады.

Answer 3

Ампулаларды екіншілік орауыштарға орамдау.

а) 2 – жанынан жабыстырылған картон пачкаларға: Танспортер арқылы керекті ені бар картон лента жіберіледі. І позицияда оның үстіне орамдауыштарды  бір бірінен ажырату үшін кертіктер түсіреді. ІІ позицияда картон лентаның үстіне «гофре» түрде бүктелген орауыш қағаз жабыстырады. Осы «гофрирленген» қағаз ампулаларды бір бірінен қорғайтын ұяшық ретінде болады. ІІІ позицияда параллельді транспортермен келген ампуланы арнайы итергішпен гофрирленген ұяшыққа итеріп орналастырады. Осы кезде әр орауыштың ішіне ампулалардың капиллярларын ашу үшін арнайы кескіш – скарификатор салады. Келесі ІV – V позицияларда коробканың 2 жаны бүктеледі, олардың сыртына керекті мәліметтері бар бандероль лента жабыстырылады. Осы лента 2 функция атқарады: а) этикетка; б) ААБ.
б) контурлы – ұяшықты орауыштарға орамдау, мысалы, 5 мл – лік ампулалар үшін модель 529 автоматта жүргізіледі. Қыздырған кезде полимерлі пленкада пуансондар және сығылған ауа көмегімен ұяшықтар түзіледі. Бункерден ұяшықтарға ампулалар түскен соң, скарификатор салған соң, орауыштың үстін термиялық балқитын қабаты бар алюминий фольга немесе ламинирленген қағаз  жабыстырады. Содан соң жалпы лентадан бөлек орауыштарды кесіп алады.
Моделі 570 автоматта 1 мл – лік ампулалардың бір мезетте сыртына жазу түсіреді және оларды қыздырғыш көмегімен ПВХ пленкада түзілген ұяшықтарға салады. Ұяшықтардың формасын жақсарту үшін пленканы қыздырған кезде вакуум қолданылады. Содан соң керекті материалмен орауыштын жазуы ыстық өрнек салу арқылы орауышқа серия №, жарамдылық мерзімі туралы жазу түсіреді және жалпы лентадан орауыштарды кесіп алады. Олар жинағыш столға барады.
Әдетте көп орауыштарға ампулалардын 10 данасын орамдайды. Кейбір препараттарға 3, 4, 5, және 6 ампулалардан орамдауға рұқсат етілген. ОСТ – ар бойынша олардың конструкция мен өлшемдері регламенттелінген.
Соңғы жылдарда көп елдердін фармацевттік өнеркәсіпте полимерлі материалдардан жасалынған ампулалар қолдануға кең енгізіліп жатыр, себебі олардың келесі артықшылықтары бар:
    сынбаушылығы;
    Аашуын талап етпейді, керекті кезде инемен тесіп ішіндегі ерітіндіні шприц көмегімен алуға болады (тұтынушылық қасиеті);
    олардың жасауын және ерітіндімен толтыруын  (тюбик – тамызғыштар сияқты) бір циклда ұйымдастыру мүмкіндігі.
Олардың кемшіліктері:
    әр жеке жағыдайда алдын ала қатаң түрдеполимердің және ДЗ – тың ерітіндісінің сыйымсыздығын тексеру керек;
    осындай ампулалардың жарамдылық мерзімін қамтамасыз ету керек.
Осы кемшіліктерге байланысты полимерлі ампулалардың қолдануы, әсіресе майлы инъекциялық ерітініділерге шектелген.

Answer 4

Шприц – тюбиктердің технологиясы.
Ішіндегі ДЗ стерильді ерітіндісі бар  шприц – тюбиктер дала жағдайда және кезек күттірмейтін кезде көмек көрсеткенде бір рет қолдануға өте ыңғайлы. (мысалы, адреналин г/хл – дінің, жүрек гликозиттерінің, морфин г/хл – дінің ерітінділері). Шприц – тюбик ПЭ ж.қ. жасалынған ампуладан оның ауызына  престелген инеден және жабатын қақпақтан тұрады. Иненің ішіне мандрен салынады.
Олардың жасалуы: ПЭ т.қ. – ді қыздырп штамповка әдіспен қақпағы жасалынады. Ж.қ. ПЭ  - нен қыздырып экструзия және штамповка әдістермен бірге ампуланы жасайды. Оның ұшына айналдырып алдын ала автоклавта стерильденген инені престейді. Шприц – тюбиктерді кассетаға жинап ультрадыбысты әдіспен жақсылап жуып, карбол қышқылдың (фенол) ерітіндісімен өңдейді. Келесі операциялар асептикалық жағдайда өтеді. Иненің ішіне мандрен салып, канюляның үстіне ұзын қақпақ кигізеді. Содан соң шприц – тюбикті артқы жағынан ДЗ стерильді ерітіндісімен асептикалық жағдайда толтырады және дәнекерлейді: ампула тюбик – ұстағышқа барады, осы жерде тубаның шеттері жақындап 290 – 3000С температурада бір – біріне жабысып, қысылады. Бір мезетте дәнекерленген орнына ДЗ – тың атау түсіледі. Толтырылған шприц – тюбиктерді тиндализация әдіспен 600С 30’ – тан 2рет әр 24 сағат сайын стерильдейді. Химиялық және бактериологиялық анализден өткен шприц – тюбиктердің герметикалығын 6 кг – дық пресс көмегімен тексеріп, оларды картон пачкаларға орамдайды.
Көзге арналған ДТ – ді орамдау
Көзге арналған ДТ – ге көз тамшылар (ерітінділер, эмульсиялар, суспензиялар), көз жағар майлар және көз дәрілік пленкалар. Оларға жалпы талаптармен келесі талаптар қойылады: стерильдігі және механикалық қоспалардың болмауы.
Көз тамшылар 10 мл – лік шыны дроттарда және полимерлі тюбик – тамызғыштарда шығарылады. Көз ДТ – дің дайындау және бөлшектеу мен орамдау операциялар 2 – класс тазалық бөлмелерде 1 – класс тазалық зоналары бар жерлерде өтеді. Тюбик – тамызғыштардың жасау және толтыру лекция №4 берілген. Тюбик – тамызғыштардың екі жағына арнайы машинамен жазу түсіріледі: дәрінің атауы, көлемі, концентрациясы. Дайын тюбик – тамызғыштарды 1 орын бар футлярға немесе картон пеналға, немесе контурлы ұяшықты (ПВХ) орауышқа салады.
Қолданылатын шыны флакондар НС – 2, НС – 2А, СНС – 1 маркалардан жасалынады. Көлемі 10мл –ден аспау керек. Оларды тұрақтандырылмаған ж.қ. ПЭ – нен жасалынған пипеткасы бар тығындауышпен тығындалады. Тығындауыш құралды алдын ала этилен оксид – СО2 (9:1) қатынасындағы газдар қоспасымен стерильдейді.
Көз тамшыларға бір реттік полимерлік орауыштар «минимстер» қолданылады.:
- ішінде 4-5 тамшы бар бір дозалық минимстер;
- ішінде 10-12 тамшы бар бір күндік дозалық минимистер;
Көз жағар майларды алюминий тубаларға (көлемі 5г, 10г) және көлемдік дозалық (0,1-2г), бір күндік дозасы бар (0,5г) минимстерге орамдайды.
Көз дәрілік пленкаларды (КДП) 30-данадан сақтаған және қолданған кезде герметикалығын және стерильдігін қамтамасыз ететін пенал – дозаторларға орамдайды. Оларға ПВХ + алюминий фольгадан жасалынған контурлы – ұяшықты орауыштарда қолданылады. КДП оның ішінде 10 – данадан орамдалады. Орауыштарды (пеналдарды, контурлы ұяшықты орауыштарды) 2 – 100 данадан картон каробкаға салып γ – сәулелермен стерильдейді (радиациялық әдіспен).
Құрамында антибиотиктері бар ДТ – ді орамдау
Антибиотиктер бірқатар ДТ – дің қрамына кіреді: капсулалар, таблеткалар, жағар майлар, суппозиториялар, КДП. Антибиотиктер инъекциялық ерітінділерді дайындауға қолданылатын липофильді ұнтақ түрде де шығарылады.
Осы ДТ – ді дайындау, антибиотиктердің өздерін капсулаларға және шыны флакондарға бөлшектеу мен орамдау асептикалық жағдайда (2 – ші және 1 – ші класс тазалық бөлмелерде) өткізіледі. Орауыштар (шыны флакондар мен ампулалар, контурлы ұяшықты орауыштар), тығындауыш құралдар алдын ала стерильденген болу керек.
Жаңадан туылған балаларға арналған ДТ – дің, имплантацияға арналған таблеткалардың орамдау аналогты (ұқсас) өткізіледі.