Question

Дәрілердің тұрақтылығын анықтау заманауи әдістері. Препараттардың жарамдылық мерзімін болжамдау

Answer 1

Жоспар

І.  Кіріспе

ІІ. Негізгі бөлім

1.    Дәрілердің тұрақтылығын анықтау заманауи әдістері
2.    Препараттардың жарамдылық мерзімін болжамдау


ІІІ. Пайдаланылған әдебиеттер тізімі

IV. Қорытынды

Answer 2

Кіріспе
    Тұрақтылық дегеніміз дәрілік заттың немесе дәрілік түрдің НТҚ-ң талаптарына сай дайындау және сақтау кезінде өзінің сыртқы түрімен бастапқы фармакологиялық қасиеттерін бұзбау және сақтау қабілеті. Дегенмен тұрақтылықты келесі аспектілерде қарастыру қажет;
а) табиғатына байланысты әр заттың химиялық тұрақтылығы;
б) препараттардың микробтық залалсыздандыруға төзімділігі;
в) ДДТ-ң дисперсті жүйе ретіндегі эмульсия, аэрозоль, таблетка және т.б. тұрақтылығы.
Дәрінің тұрақтылығына, сыртқы жарық, ауадағы бос оттегінің және ішкі заттардың ұшқыштығы, қоспалардың табиғаты және т.б. факторлар әсер етеді.

Answer 3

Дәрілердің тұрақтылығын анықтау заманауи әдістері
Тұрақтандыру жолдары: 1) химиялық заттарды қосу арқылы яғни тұрақтандырғыштарды қосу.
2) әртүрлі технологиялық тәсілдерді қолдану арқылы физикалық жолы. Мысалы, термиялық стерильдеуді басқа тәсілдерге ауыстыру.Газбен қорғау. Таблеткаларды қабақшамен қаптау. 3) жабдықтардың материалын, орауыштардың материалын дұрыс таңдау арқылы.
 Дәрілік заттардың химиялық тұрақтығы 1-ші аспект бойынша дәрілік және көмекші заттар келесі процестерге ұшырауы мүмкін (Гидролиз, гидролизге тек қана сулы заттар ұшырайды). 2-ші тотығу 3-ші аутотығу және гидролиз.
Тотығуға қарсы тұрақтандыру.
Микробты контеменациядан қорғау.
Микробтың контеменация көздерін 2 топқа бөлуге болады.
1) Технологиялық материалдық ағымдармен (су, еріткіштер, газдар және т.б.). Сонымен бірге таза емес приборлармен жабдықтар пайдаланған кезде дәріге енетін микробтар.
2) Экзогенді (сыртқы ортадан) контеменациядан жұмыстың бөлмелерінің ауасынан өндірістік персонал арқылы. Осы көздерге байланысты контеменацияның себептеріне келесі жатады:
а) суб-ті факторлар (адаммен байланысты санитарлық гигиенаны сақтамау);
б) технологиялық факторлар яғни жабдықтардың жетілдірмеуі аппараттың герметикалық еместігі.
Микробты контименацияны болдырмау үшін келесі шаралар жүргізіледі:
1) бастапқы шикізатпен көмекші заттарды өңдеу.
2) Жабдықтарды дұрыс дайындау және дұрыс пайдалану.
3) Қорғаныс профилактикалық шараларды жүргізу.
Бөлмелер мен жабдықтарды залалсыздандыру. Жабдықтарды герметикалық емес технологиялық ауаны тазарту. Бөлмелерді зонаға бөлу. Персоналдардың шешімдерін өңдеу. Ауаның белгілі температураның ылғалдылығы және қысымын сақтау.
4) Антимикробты тұрақтандырғышты, яғни консерванттарды қосу.
Бактериостатикалық микробқа қойылатын талап:
1. Дәрілік заттарға қарай химиялық индеферентті және фармакологиялық индеференті.
2. Биологиялық зиянсыз болмау керек. Яғни ағзада аллергиялық тітіркендіргіш және токсикалық әсер көрсетпеу керек. Олар дәрілік заттардың органолептикалық қасиетіне кері әсер бермеу керек.
3. Оларды міндетті түрде берілген концентрацияда, берілген мөлшерде ғана қолдану қажет.
Консерванттар ретінде (парабензол қышқылдар, нипоген, нипазол). (Спирттер, этанол, фенол, глицерин және т.б.) қышқылдар, сорбин, бензол, лимон, мертеолат, хлор, эфир майлары және т.б. Кейбір жағдайларда консервант еріткіш ретінде қолданылады.

Answer 4

Күрделі физика-химиялық жүйе ретіндегі дәрілер түрлерінің тұрақтылығы.
Бұл проблема маңызды болып табылады.
Осы проблеманы шешу жолдары:
Техникалық тәсілдер арқылы: мысалы: эмульсияларды дозалаған кезде механикалық араластыру орнына ультрадыбысты диспиргирлеу арқылы алынған суспензия және эмульсия өте тұрақты болады. Дәрілерді қабықшамен қаптау. Мысалы: сусмалды дәрілік түрдің сусмалдылығын жоғалтпау үшін капсулаларға салу және т. б.
Орауыштың түрін және оның материалын дұрыс таңдау. Суппозиторияның өндірісінде жұмсартылмаған п.в.х. пленка қолданылуда, ол бірден орауыштың және қалыптауыштың формасының функциясын орындайды.
Ылғал тартқышы бар орауыш түрлері.
3 жолы. Дәрілердің құрамына көмекші заттарды енгізу (тұрақтандырғыштарды, эмульгаторларды, пластификаторларды) және т.б.
Мысалы: пластирлердің құрамына пластификатор ретінде парафин мен ланолин қоспасын қосамыз. Желатин капсулалар құрамына глицерин қосылады 0,3%.
Таблетканың механикалық беріктігін арттыру үшін пленкалық қабықпен қаптайды.
Сынақтарды жүргізу және дәрілік заттарды сақтау және қайта бақылау мерзімін бекіту тәртібі
Стресстік тұрақтылықтың сынақтаулары дәрілік заттарды жасау кезінде қолданылады және тұрақтылықтың жеделдетілген сынақтарынан өзгешеленетін жағдайларда жүзеге асырылады.
Тұрақтылыққа стресстік сынақтау мына мақсатта жүргізіледі:
ыдырау реакциясының бағыты мен сипаттамасын анықтау (химизм процессі);
негізгі ыдырау өнімдерін анықтау және белгілеу;
сынақталатын обьектлерде өнімнің ыдырауын анықтап жинақтау және валидация әдістерін анықтау.
Жеделдетілген тұрақтылыққа сынақтау дәрілік препараттарды жасау, тіркеу құжаты жиынтығын дайындауда және дәрілік заттың сапасын растауда, қатаң жағдайда ыдырау процесінің жеделдетуін және дәрілік заттың физико-химиялық құрамының нашарлануына әкеледі.
Тұрақтылыққа жеделдетілген сынақтау дәрілік заттардың физикалық өзгерісін болжауға мүмкіндік бермейді, термолабилді дәрілік субстанцияладың тұрақтылығын зерттеу үшін жүргізілмейді (биологиялық текті субстанциялар) және олардың дәрілік препараты, сонымен қатар дәрілік формалар реті (эмульсия, кейбір жақпалар, суппозиторлар).
Ұзақ мерзімді тұрақтылыққа сынақтау дәрілік заттарды жасауда, тіркеу құжаты жиынтығын дайындауда, дәрілік заттың сапасын растау үшін және тіркеу құжаты жиынтығына өзгерістер енгізу дәрілік заттың шартты сақтау мерзімі өтіп кеткенде немесе ағымында өндіру елінде жинақталу (физикалық, химиялық, биологиялық, биофармацевтикалық және микробиологиялық).
Ұзақ мерзімді сынауларда:
1) шарттары дәрілік заттардың болжанған сақтау шарттарына ең көп жақындауы тиіс;
2) көбінесе температура 25±2оС-де белгіленеді және салыстырмалы ылғалдылығы 60±5%.
Әртүрлі халықаралық климаттық аймаққа арналған теориялық (есептік) сақтау шарттары негізінде шығарылған дәрілік заттарды ұзақ мерзімді сынау шарттары осы Ережеге 2-қосымшада көрсетілген.
Үлгілерді бақылау жиілігі дәрілік заттың тұрақтылығымен анықталады.
Тұрақтылығы аз дәрілік заттар мынадай кезеңмен бақылануы тиіс:
1) жылдамдатылған сынауларда – ай сайын алғашқы алты ай ішінде, содан кейін қажет болған жағдайда үш айдан кейін;
2) ұзақ мерзімді сынауларда – бірінші жыл бойы әр үш ай сайын, екінші жыл ішінде әр алты ай сайын, содан кейін жыл сайын.

Answer 5

Тұрақтылау дәрілік заттарды сынау аз жиілікпен жүргізіледі:
1) жылдамдатылған сынауларда – ай сайын алғашқы үш ай ішінде, содан кейін қажет болған жағдайда үш айдан кейін;
2) ұзақ мерзімді сынауларда – алғашқы жыл ішінде әр алты ай сайын, содан кейін жылына бір рет.
Стресстік сынауларда бақылау жиілігі сақтау режимінің температурасымен анықталуы тиіс: сақтау температурасы қаншалықты жоғары болса, үлгілерді сынауды соншалықты жиі жүргізу керек.
Жылдамдатылған сынақтар нәтижесін бағалау дәрілік субстанцияның сапа көрсеткіштерінің маңызды өзгерістерінің жоқ болуын анықтайды. Сапа көрсеткіштері тұрақтылық ерекшелігі шегінен шыққан өзгерістер маңызды болып саналады.
Егер дәрілік субстанцияларды жеделдетіп сынаған кезде маңызды өзгерістер анықталса, онда сынақ аралық жағдайда мысалы 30±2о температурада және салыстырмалы ылғалдығы 60±5% жүргізу керек.
Сақтау мерзімі:
1) шағын төзімді дәрілік заттарға және биологиялық текті дәрілік заттарға жатады;
2) тіркеу деректерінде, нормативтік құжаттамаларда, медициналық қолдану жөніндегі нұқсаулықтарда көрсетіледі;
3) ұзақ мерзімді тұрақтылықты сынау нәтижелерінің негізінде тәжірибе арқылы белгіленеді;
4) дәрілік заттың тұрақтылығын растайтын жаңа деректерге байланысты ұзартуға немесе ұзақ мерзімді сынақтың ең жақын қол жететін нүктесіне дейін қысқартуға жатады.
Қайта бақылау кезеңі:
1) маңызды тұрақтылығы бар синтетикалық дәрілік субстанцияларға жатады;
2) субстанцияның тұрақтылығын ұзақ мерзімді сынау нәтижелері негізінде тәжірибе жүзінде белгіленеді;
3) субстанцияның тұрақтылығын анықтайтын жаңа деректерге байланысты ұзартуға жатады.
Сақтау мерзімін немесе қайта бақылау кезеңін анықтау үшін сапа көрсеткіштерінің қисық тәуелділігін ("Сандық анықтау", "Ыдырату өнімдері") сынақ уақытына байланысты құрады. Кинетикалық қисықтар арифметикалық немесе логарифмикалық шкалаға байлысты сызықтық, төртбұрыш немесе кубик түрінде ұсынылады.

Answer 6

Сақтау мерзімін/қайта бақылау кезеңін есептеу мынадай тәртіпте орындалуы тиіс:
 1) кинетикалық қисық ыдырауды құру (жіктеу) (мысалы, сынақ уақытына байланысты белсенді ингредиенттің графикалық ыдырау дәрежесіне байланысты) дәрілік субстанцияның үш сериясына арналған;
2) статистикалық әдістерді пайдаланып орташа кинетикалық қисық ыдырауларды алу (сенімді ықтималдылық 95 %);
3) тұрақтылық ерекшеліктерімен реттелген төменгі жіберілетін шекке сәйкес келетін (мысалы, белсенді ингредиенттің сандық құрамы), орташа кинетикалық қисық уақытты анықтау.
Тұрақтылығын сынауға арналған дәрілік препараттың сериялары, толық масштабты өндіріс немесе өндіріс-тәжірибелік өндіріс жағдайында алынады.
Жылдамдатылған сынауларда:
1) температура ұзақ мерзімді сынаулардың температурасына қарағанда кем дегенде 15оС-ден жоғары болуы тиіс;
2) салыстырмалы ылғалдығы күтілген сақтау шарттарымен салыстырғанда жоғары болуы тиіс;
3) көбінесе температура 40±2оС белгіленеді және салыстырмалы ылғалдылығы 75±5%.
Ұзақ мерзімді сынауларда:
1) шарттар дәрілік заттарды сақтаудың болжалды ең жоғары шарттарына жақындайды;
2) температура 25±2оС және салыстырмалы ылғалдығы 60±5%.
Құрамында тұрақтылығы аз дәрілік заттары бар дәрілік препараттар мынадай кезеңмен бақыланады:
Жылдамдатылған сынақтар нәтижесін бағалау дәрілік препараттың сапа көрсеткіштерінің маңызды көрсеткіштерінің болмауын анықтайды.
Мына өзгерістер маңызды болып саналады:
1) белсенді ингредиент құрамын алғашқы мәнінен 5%-ке төмендету (шығарылу сәтінде);
2) кез-келген ыдырау өнімінің белгіленген шектен жоғарылауы;
3) рН сутегі көрсеткішінің белгіленген мәніне сәйкес келмеуі;
4) таблеткалардың, капсулалардың және суппозиторийлердің еру жылдамдығы, белгіленген нормаларға сәйкес келмеуі;
5) сыртқы түрі және физикалық қасиеттерінің белгіленген нормаларға сәйкес келмеуі (түсі, гомогендігі, қаттылығы, пісіру, ылғалсыздандыру және басқалары).
Белгіленген нормалармен немесе шектермен мұндай жағдайда тұрақтылық ерекшелігімен реттелетін сапа көрсеткіштерінің мәні түсініледі. "Мәнді өзгерістер" белсенді ингредиенттің сандық құрамында және "белгіленген ауытқу нормаларына сәйкес келмеуі" ұғымдарын араластыруға болмайды. Егер мәнді өзгерістер дәрілік препараттың жылдамдатылған сынағында анықталса, онда сынақ аралық жағдайда, мысалы, 30±20С температура кезінде және салыстырмалы ылғалдығы 60±5% 1 жыл бойы қайталанады.
Дәрілік препараттың тұрақтылығын ұзақ мерзімді сынау кезінде бірінші кезекте органолептикалық сипаттағы өзгерістерді белгілейді:
      түсінің өзгеруі;
      қақ, тыртық, көпіршік түзілуі;
      гомогенді емес сыртқы түрі;
      кристаллизациялау;
      бөліктер, бұлыңғырлық, тұнба;
      седиментация, пісіру, агломерация;
      иіс (газ жиналуы);
      қышқыл татуы;
      эмульсия фазаларын бөлу және т.б.

Answer 7

Шартты сақтау мерзімі:
1) тек болжауға мүмкіндік береді, бірақ сақтау мерзімін белгілемеу керек;
2) жаңа дәрілік затқа уақытша оның тіркеу сәтінде ұзақ мерзімдік сынақтың нәтижелері толық көлемде белгіленеді;
3) тұрақтылыққа жылдамдатылған сынақ жүргізу жолымен анықталады;
4) тұрақтылық мәліметтеріне байланысты дәрілік препараттың тұрақтырақ сериясына есептелген;
5) ұзақ мерзімдік сынаулармен қамтылған кезең (аз тұрақты дәрілік препараттар) тіркеу құжатын беру кезінде екеуден аспайды. Мысалы, егер тұрақтылықтың ұзақ мерзімдік сынауларының нәтижесі тіркеу құжат жиынында 18 ай кезеңіне ұсынылса, онда дәрілік препаратты тіркеу кезінде тапсырылған шартты сақтау мерзімі 36 айды құрайды.
Шартты сақтау мерзімін белгілеуге арналған ең төменгі сынаудың ұзақтығы (тіркеу құжаттар жиынын беру сәтінде) жалпы жағдайда құрайды:
1) жылдамдатылған сынауларда – алты ай;
  2) ұзақ мерзімдік сынауларда – он екі ай.
Шартты сақтау мерзімін жиырма төрт ай мынадай шарттарды сақтаған жағдайда белгіленеді:
белсенді ингредиенттің тұрақтылығы туралы мәліметтің болуы;
  дәрілік препараттың сапа көрсеткіштерінде маңызды өзгерістердің жоқ болуы;
  осындай сақтау мерзімінің ұқсас дәрілік препараттарда бар болуы;
   толық шартты сақтау мерзімін қамтитын және алынған нәтижелерді мемлекеттік тіркеу кезінде сараптама жұмыстарын жүзеге асыратын сараптама органына ұсыну өндірушінің ұзақ мерзімдік сынақ жүргізу туралы кепілдік міндеттемесі.
Сақтау шарттары:
  дәрілік заттың тұрақтылығын бағалауға негізделген (дәрілік субстанция, дәрілік препарат);
дәрілік затты тарату желісінде сақтау режимінде;
      фармацевтикалық өнімді таңбалау кезінде заттаңбада көрсетіледі.
Тіркеу құжаттар жиынында сақтаудың температуралық режимін көрсету, оған мынадай типтік атаулар кіреді:
      "30оС аспайтын температурада сақтау керек";
      "15-25оС температурада сақтау керек";
      "2-8оС температурада сақтау керек" (тоңазытқышта салқындатқан кезде, қатырмастан);
      "-5-тен -20оС дейінгі температурада сақтау керек" (тоңазытқыш камерада);
      "-18оС төмен температурада сақтау керек" (терең қатыру жағдайында).
      93. "Қоршаған орта жағдайлары" немесе "бөлме температурасы", сөздерін қолдануға болмайды.
      94. Қажет болған жағдайда сақтау шарттарына арнайы талаптар көрсетіледі:
      "Қатыруға болмайды" (қатыруға шыдамайтын дәрілік заттар үшін);
      "Жарықтан қорғалған жерде сақтау керек" (жарыққа сезімтал дәрілік заттар үшін);
      "Құрғақ жерде сақтау керек" (ауа ылғалының әсерінен жеңіл гидролизденетін дәрілік заттар үшін).
      95. Дәрілік заттарды құрғақ жерде сақтау 40-60% дейінгі салыстырмалы ылғалдықты қарастырады.
      97. Дәрілік заттарды сақтау шарттарының тұрақтылықты сынау шарттарынан айырмашылығы бар.
      98. Құрғақ, жақсы желдетілетін үй-жайларда сақтауды қарастыратын, бөтен иісті болдырмайтын, ластау және қарқынды жарықтандыру шарттары 15-25оС температура кезінде (немесе 30оС дейін климаттық жағдайларға байланысты), дәрілік заттардың көпшілігіне ұсынылады. Тұрақтылығы аз дәрілік заттарды сақтау осы Ережеге 3-қосымшаға сәйкес арнайы талаптарды сақтауды қажет етеді.
      99. Жарамдылық мерзімі:
      қаптамада (заттаңбада) көрсетіледі;
      өнімнің осы сериясына жатады;
      өзгертуге (ұзартуға немесе қысқартуға) жатпайды.
104. Дәрілік субстанциялар тұрақтылығын сынау туралы есеп мынадай ақпараттан тұрады:
      1) дәрілік субстанциялар туралы жалпы деректер:
      атауы (бар болса халықаралық патенттелмеген атауы);
      серия нөмірі;
      серия түрі (өнеркәсіптік, тәжірибелі-өнеркәсіптік, зертханалық);
      серия өлшемі;
      өндірілген күні;
      дәрілік субстанцияларды өндіруші;
      сериясы көрсетілген дәрілік субстанциялардың өндірілген күні;
      сериясы көрсетілген дәрілік субстанциялардың қайта бақыланған күні немесе жарамдылық мерзімі;
      ыдыс-тығындау жүйесі (материал, түрі, өлшемі);
      2) тұрақтылыққа сынауды жүргізу тәртібі:
      тұрақтылықты сынау түрі (стресстік, жылдамдатылған, ұзақ мерзімді);
      тұрақтылықты сынау шарттары (температура, ылғалдылығы, жарықтандырылуы, қаптама жағдайы);
      сынаманы таңдау тәртібі;
      сынау жиілігі және ұзақтығы;
      сынау спецификациясы (сапа көрсеткіштері және ауытқудың белгіленген нормасы);
      сынау әдістемесі (немесе нормативтік құжаттарға сілтеме);
      3) тұрақтылықты сынау қорытындысы:
      стресстік сынау қорытындысы және/немесе жылдамдатылған сынау қорытындысы;
      аралық жағдайлардағы қосымша сынаулар қорытындысы (жылдамдатылған сынау кезінде едәуір өзгерістер табылған жағдайда);
      ұзақ мерзімді сынау қорытындысы;
      кинетикалық қисық жіктеулер;
      химиялық тазалықтың хроматограммасы;
      4) тұрақтылықты сынау қорытындысының талдауы:
      аралық жағдайларда жылдамдатылған сынау немесе қосымша сынау қорытындысының едәуір өзгерістері болғанда/болмағанда;
      ұзақ мерзімді сынау қорытындысының статистикалық бағасы;
      5) тұрақтылықты қосымша растайтын деректер:
      дәрілік субстанциялар зертханалық үлгілерінің тұрақтылығын сынау қорытындысы;
      ғылыми ақпарат немесе оның бастапқысына сілтеме;
      6) қорытынды.
Қорытынды тұрақтылықты сынауға қойылған мақсат бойынша қисынды және мынадай деректерден тұрады:
      дәрілік субстанциялардың сақтау мерзімін немесе дәрілік препараттардың сақтау мерзімін қайта бақылау кезеңі (тұрақтылықты ұзақ мерзімді сынау қорытындысында шартты немесе тұрақтандырылған);
      дәрілік заттарға ұсынылған сақтау мерзімі;
      қолдану кезеңі және көп дозалы контейнерді алғаш ашқаннан кейінгі (қажет болғанда) немесе дәрілік препаратты еріткеннен кейінгі ұсынылған сақтау шарттары;
      сақтау мерзімінің соңында дәрілік препараттың белсенділігіне кепілдік ретінде қосылған белсенді ингредиенттің артықтығын дәлелдеу.
Тұрақтылықты сынау есебіне мынадай құжаттар қоса тіркеледі:
      дәрілік субстанциялар сапасының сертификаты;
      қосымша заттар сапасының сертификаты;
      аккредиттелген зертханалар берген талдау хаттамалары.

Answer 8

Тіркеу құжаттар жинағын беру кезінде тұрақтылықты ұзақ мерзімді сынау есебі аяқталмаған жағдайда, жоғарыда көрсетілген құжаттардан басқа, тапсырысшының осы Ережеге 4-қосымшаға сәйкес кейінгі қорытындысын, мемлекеттік тіркеу қасындағы сараптау жұмыстарын жүргізетін, дәрілік заттар, медициналық мақсаттағы бұйымдар мен медицина техникасы айналымы саласында мемлекеттік сараптау ұйымдарына уақытында беруге кепілдік міндетін қосады.
Дәрілік заттардың сақтау мерзімінің өзгеруі (ұзаруы немесе қысқаруы) тұрақтылықты сынау қорытындысына негізделеді. Тұрақтылықты сынау туралы есепте салыстырмалы жылдамдатылған (үш ай аралығында) және дәрілік заттың бір, екі немесе үш сериясы қоса берілген өзгерістерімен ұзақ мерзімді сынау қорытындылары болады.
Дәрілік затты тіркеу құжаттары жиынтығын беру кезінде тұрақтылықты сынау қорытындысын мойындау оған ұсынылған талаптар бойынша жүргізіледі.
Тұрақтылыққа сынау талаптары дәрілік заттар түрімен (дәрілік субстанция немесе дәрілік препарат), дәрілік препараттағы компоненттер санымен (бір-, екі- немесе көп компонентті), дәрілік заттың шығу тегі (синтетикалық немесе биологиялық), дәрілік түрдің дәстүрлілігімен анықталады. Дәстүрлілік дәрілік түрлерге бір- немесе екі компонентті кезеңдік әсері бағыталмаған қысқа фазалы дәрілік түрлер жатады:
      таблеткалар;
      ерітінділер;
      жақпа майлар;
      суппозиторилер;
      эмульсиялар;
      суспензиялар.
      Дәстүрлік емес дәрілік түрлерге мыналар жатады:
белсенді ингредиенттері түрленіп босап шығатын дәрілік түрлер (трансдермальді бұласырлар, спансулдар, ішетін және басқа да терапиялық жүйелер, дозаланған ингаляторлар);
      белсенді ингредиенттері бағытталған жүйемен әкелінген дәрілік түрлер (микро- және нанокапсулалар, липосомалар, магнитпен басқарылатын жүйелер);
      көп компонентті дәрілік препараттар.
      Әр жағдайда тұрақтылықты сынауға ұсынылған талаптар әр түрлі болып табылады, олар осы Ережеге 1-қосымшаның 5-кестесінде көрсетілген.
. Үлгілерді талдау мынадай көрсеткіштер бойынша жүргізіледі:
      1) сипаттамасы;
      2) сандық анықтау;
      3) тектес қопалар (фотохимиялық ыдырау өнімдері).
  Сыналатын және бақыланатын үлгілерге талдау бір мезгілде жүргізіледі.
. Нәтижелерді бағалау жарыққа тұрақтылықты сынаудың әрбір түрінің мақсатына сәйкес жүргізіледі. Жарыққа тұрақтылықты сынаудың нәтижелер тұрақтылықтың басқа түрлерін сынау нәтижелерімен бірге дәрілік субстанция сапасының сақталу мерзімі аралығында ерекшелік талаптарына сәйкестігіне кепілдік береді.
Дәрілік препараттардың жарық тұрақтылығын сынау зерттелетін қаптамада жарық әсерінен қорғау сенімділігін дәлелдейтін нәтижелерін алғанға дейін жүргізіледі.
      Сыналатын және бақылау үлгілерін талдау бірдей жүргізу керек.
Алынған нәтижелердің негізінде мынадай ұсынымдар қабылданады:
1) жарық әсерінен қорғауға арналған қаптаманы қолдану қажеттілігі туралы;
2) сақтау мен таңбалауға қойылатын арнайы талаптарды енгізу қажеттілігі туралы;
3) жарықтың әсер етуі кезінде пайда болатын өзгерістерге жол беретін немесе жол бермейтін туралы.
Тұрақтылықтың басқа түрлерін сынау нәтижелерімен қатар жарыққа тұрақтылықты сынау нәтижелері дәрілік препарат сапасының сақтау мерзімі ішінде талаптарына сәйкестігіне кепілдік береді.

Answer 9

Дәрілік субстанциялар мен дәрілік препараттардың
тұрақтылықты сынау шарттары
Сынау түрі    Сынау шарттары
    температура t, оС    Салыстырмалы ылғалдылығы RH, %
Стресстік    (t + 10) ± 2:
50 ± 2
60 ± 2
70 ± 2    RH сәйкес: 75 ± 5
Жылдамдатылған    (t + 15) ± 2:
40 ± 2    RH сәйкес:
75 ± 5
Қосымша (жылдамдатылған сынау кезінде елеулі өзгерістер болған жағдайда)    Аралық шарттары
    30 ± 2    60 ± 5
Ұзақ мерзімді    t ± 2:
25 ± 2    RH сәйкес:
60 ± 5
2-кесте
Сақтау шарттарын/қайта бақылау кезеңін тұрақтылық жөніндегі
мәліметтердің жарамдылық дәрежесіне байланысты анықтау
Белсенді ингредиентті ыдырату дәрежесі    Тұрақтылық жөніндегі мәліметтердің жарамдылық дәрежесі    Сақтау шарттарын/қайта бақылау кезеңін анықтау
Маңызы елеусіз    Төмен    жеке сериялардың тұрақтылық жөніндегі мәліметтерін статистика әдісін қолданбастан біріктіру
Маңызды    Төмен    1. Жеке сериялардың тұрақтылық жөніндегі мәліметтерін статистика әдісін қолданып біріктіру;
2. Статистикалық өңдеу (0,25 жоғары мәнді жарамсыздандырудағы Р мәні) жекелеген серияларға арналған кему еңісі және нөлдік белгілеуімен түйісу
Маңызды    Жоғары    1. Жеке сериялардың тұрақтылық жөніндегі мәліметтерін біріктіру мүмкін емес;
2. Барлық сериялардың сапа көрсеткіштері жіберілген және негізделген шекте қалатын ең төменгі уақытты анықтау
3-кесте
Әртүрлі дәрілік түрлердің тұрақтылығын
ұзақ мерзімді сынау спецификациясы
N
р/с    Дәрілік түр    Сапа көрсеткіштері
1.    Аэрозолдар    1. Сипаттамасы
2. Туыстас қоспалар
3. Сандық анықтау
4. Қолдану техникасының сақталуы (қысымды тексеру, баллонның және клапанды құрылғының герметикалығы)
5. Қаптама ішіндегісін немесе қаптамадағы доза санын анықтау
6. Микробиологиялық тазалығы
2.    Құлаққа және мұрынға арналған тамшылар    1. Сипаттамасы
2. Туыстас қоспалар
3. Сандық атау
4. Түсі
5. Мөлдірлігі
6. рН
7. Жабысқақтығы
8. Стерильдігі/Микробиологиялық тазалығы
3.    Капсулалар    1. Капсуланы және ішіндегісін сипаттау
2. Туыстас қоспалар
3. Сандық анықтау
4. Еруі
5. Кептірген кезде салмағын жоғалтуы немесе су
6. Микробиологиялық тазалығы
4.    Парентеральді қолдануға арналған дәрілік заттар    1. Сипаттамасы
2. Туыстас қоспалар
3. Сандық анықтау
4. Түсі
5. Мөлдірлігі
6. рН
7. Стерильдігі
8. Уыттылығы
Суспензия үшін қосымша:
1. Бөліктер өлшемі
2. Седиментациялық тұрақтылығы
Эмульсия үшін қосымша:
1. Жабысқақтығы
2. Фазаларды бөлу
3. Эмульсия бөліктерінің өлшемі алдын ала шприцтерге толтырылған заттарға қосымша:
1. Қолдану техникасының сақталуы (қаптаманың герметикалығы, поршеннің қозғалмалығы, иненің өткізгіштігі)
5.    Жұмсақ дәрілік түрлер    1. Сипаттамасы
2. Туыстас қоспалар
3. Сандық анықтау
4. рН
5. Бөліктер өлшемі
6. Микробиологиялық тазалығы
6.    Мұрынға арналған спрей және тамшылар (ерітінділер және суспензиялар)    1. Сипаттамасы
2. Туыстас қоспалар
3. Сандық анықтау
4. рН
5. Суспензия бөліктерінің өлшемі
6. Бүркетін дозаның біртектігі
7. Қаптамадағы доза саны
8. Микробиологиялық тазалығы
7.    Ерітінділер немесе суспензиялар түрінде қолданылатын ауыз арқылы қабылдауға арналған ұнтақтар    1. Сипаттамасы
2. Туыстас қоспалар
3. Сандық анықтау
4. Дайындалған суспензия бөліктерінің өлшемі
5. рН
6. Кептірген кезде салмағын жоғалтуы немесе су
7. Пайдаланар алдында дисперсиялық ортамен араластыру уақыты
8. Микробиологиялық тазалығы
8.    Ауыз арқылы қабылдауға арналған ерітінділер мен суспензиялар    1. Сипаттамасы
2. Туыстас қоспалар
3. Сандық анықтау
4. Бөліктер өлшемі
5. Семдиментациялық тұрақтылығы
6. Тығыздығы
7. рН
8. Микробиологиялық тұрақтылығы
9.    Шәрбәттар    1. Сипаттамасы
2. Туыстас қоспалар
3. Сандық анықтау
4. Тығыздығы
5. Жабысқақтығы
6. рН
7. Микробиологиялық тазалығы
10.    Спрей және ингаляцияға арналған ұнтақ    Ингаляцияға арналған спрей:
1) Сипаттамасы
2) Туыстас қоспалар
3) Сандық анықтау
4) рН
5) Қаптамадғы доза саны
6) Микробиологиялық тазалығы
Игаляцияға арналған ұнтақ:
1. Сипаттамасы
2. Туыстас қоспалар
3. Сандық анықтау
4. Бөліктер өлшемдері
5. Кептірілген кезде салмағын жоғалтуы немесе су
6. Микробиологиялық тазалығы
11.    Суппозиторийлер    1. Сипаттамасы
2. Туыстас қоспалар
3. Сандық атаулар
4. Балқу температурасы
5. Толық деформатция уақыты
6. Еруі
7. Микробиологиялық бақылау
12.    Таблеткалар    1. Сипаттамасы
2. Туыстас қоспалар
3. Сандық анықтау
4. Еруі
5. Кептірген кезде салмағын жоғалтуы немесе су
6. Микробиологиялық тазалығы
13.    Эмульсиялар    1. Сипаттамасы
2. Туыстас қоспалар
3. Сандық анықтау
4. Эмульсия бөліктерінің өлшемі
5. рН
6. Жабысқақтығы
7. Микробиологиялық тазалығы
* Көрсетілген тізбе өндірушінің қарауы бойынша толықтырылуы мүмкін

Answer 10

Тіркеу құжаттар жинағын беру кезіндегі дәрілік заттардың
тұрақтылығын сынауға ұсынылған талаптар
Дәрілік зат    Тұрақтылықты сынау түрі    Тіркеу құжаттарын беру кезіндегі сынаудың минимальді ұзақтығы    Өндірушінің кепілдік міндеті бар болса
1. Жаңа дәрілік субстанция:
1) тұрақты    а) стресстік;
б) жылдамдатылған;
в) ұзақ мерзімді    а) толық мерзім;
б) 6 ай
в) 12 ай (сынауды жалғастырған кезде)    -
-
+
2) тұрақсыз (оның ішінде термолабильді)    а) стресстік;
б) аралық жағдайлардағы қосымшалар;
в) ұзақ мерзімді    а) толық мерзім
б) 6 ай (сынауды жалғастырған кезде)
в) 12 ай (сынауды жалғастырған кезде)    -
+
 
+
2. Қайта жаңғыртылған дәрілік субстанция
1) тұрақты    а) жылдамдатылған;
б) ұзақ мерзімді    а) 6 ай
б) 6 ай (сынауды жалғастырған кезде)    -
+
2) тұрақсыз (оның ішінде термолабильді)    а) аралық жағдайлардағы қосымшалар;
б) ұзақ мерзімді    а) 6 ай (сынауды жалғастырған кезде)
б) 12 ай (сынауды жалғастырған кезде)    +
 
+
3. Дәрілік препарат (оның ішінде қайта жаңғыртылғаны)
1. Дәстүрлік дәрілік түрде    а) жылдамдатылған немесе аралық жағдайлардағы қосымшалар;
б) ұзақ мерзімді    а) 6 ай
б) 6 ай (сынауды жалғастырған кезде)
в) 12 ай (сынауды жалғастырған кезде)    -
+
 
+
2. Дәстүрлік емес дәрілік түрде    а) аралық жағдайлардағы қосымшалар;
б) ұзақ мерзімді    а) 6 ай (сынауды жалғастырған кезде)
б) 12 ай (сынауды жалғастырған кезде)    +
 
+
4. Көп компонентті дәрілік препараттар
    а) жылдамдатылған немесе аралық жағдайлардағы қосымшалар;
б) ұзақ мерзімді    а) 6 ай
б) 6 ай (сынауды жалғастырған кезде)
в) 12 ай (сынауды жалғастырған кезде)    -
+
 
+
5. Шығу тегі биологиялық дәрілік заттар
    а) аралық жағдайлардағы қосымшалар;
б) ұзақ мерзімді    а) 6 ай (сынауды жалғастырған кезде)
б) 12 ай (сынауды жалғастырған кезде)    +
 
+
6. Медициналық иммунобиологиялық препараттар
    а) аралық жағдайлардағы қосымшалар;
б) ұзақ мерзімді    а) 3 ай (сынауды жалғастырған кезде)
б) 6 ай (сынауды жалғастырған кезде)    +
 
+


Дәрілік заттардың, медициналық тұрақтылығы аз дәрілік құралдар
(ДСҰ тізбесі)
Аминофиллин
Амитриптилин гидрохлориді
Аммония хлориді
Ампициллин натрий
Ампициллин тригидраты
Амфотерицин В
Аскорбин қышқылы
Ацетилсалицил қышқылы
Бацитрацин
Бацитрацин цинк
Бензатин бензилпенициллин
Бензилпенициллин калий
Бензилпенициллин натрий
Бефениум гидроксинафтоат
Варфарин натрий
Гексилрезорцинол
Гентамицин сульфаты
Гидралазин гидрохлориді
Гидрокортизон натрий сукцинаты
Гидроксокобаламин
Гиосциамин сульфаты
Гуанетедин сульфаты
Дапсон
Дексаметазон натрия фосфаты
Диклоксациллин натрий (моногидрат)
Диэтилкарбамазина дигидроцитраты
Темір сульфаты
Изопреналин гидрохлориді
Изопреналин сульфаты
Имипрамин гидрохлориді
Ипекакуана (ұнтақ)
Кальций глюконаты
Кальций пара-аминосалицилат
Карбенициллин натрий
Клоксациллин натрий (моногидрат)
Кодеин фосфаты
Лидокаин гидрохлориді
Сена жапырағы
Меларсопрол
Метрифонат
Налоксон гидрохлориді
Натрия кальция ЭДТА
Натрия лактат
Натрия нитрит
Натрия пара-аминосалицилат
Натрия стибоглюконат
Неомицин сульфат
Нистатин
Окситетрациклин гидрохлориді
Орципреналин сульфаты    Паромомицин сульфаты
Пеницилламин
Петидин гидрохлориді
Пилокарпин гидрохлориді
Пилокарпин нитраты
Пиридоксин гидрохлориді
Прокаинамид гидрохлориді
Прокаин бензилпенициллин
Прокаин гидрохлориді
Прокарбазин гидрохлориді
Промазин гидрохлориді
Прометазин гидрохлориді
Ретинол
Сынаптың сары тотығы
Сальбутамол сульфаты
Серебра нитрат
Суксаметониум хлориді
Сульфадиазин натрий
Сульфадимидин натрий
Сульфацетамид натрий
Сурьмы натрия тартрат
Тетракаин гидрохлориді
Тетрациклин гидрохлориді
Тиамин гидрохлориді
Тиамин мононитраты
Тиопентал натрий
Толбутамид
Ундецилен қышқылы
Фенилбутазон
Фенобарбитала гидрохлориді
Фенобарбитал натрийі
Феноксиметилпенициллин
Феноксиметилпенициллин кальций
Феноксиметилпенициллин калий
Фентоламин мезилаті
Флуфеназин деканоаты
Флуфеназин гидрохлориді
Формальдегид ерітіндісі
Хинин гидросульфаты
Хинин дигидрохлориды
Хлорамфеникол натрий сукцинаты
Хлорпромазин гидрохлориді
Хлоралгидрат
Хлортетрациклин гидрохлориді
Хлорфенамин гидромалеат
Холекальциферол
Цефалексин
Эметин гидрохлориді
Эпинефрин
Эпинефрин гидротартраты
Эргокальциферол
Эргометрин гидромалеаты
Эрготамин малеаты
Эрготамин тартраты
Этосуксимид
Этилморфин гидрохлориді
Эфедрин
Эфедрин сульфаты

Answer 11

Қорытынды. Тұрақтылық дегеніміз дәрілік заттың немесе дәрілік түрдің НТҚ-ң талаптарына сай дайындау және сақтау кезінде өзінің сыртқы түрімен бастапқы фармакологиялық қасиеттерін бұзбау және сақтау қабілеті. Дегенмен тұрақтылықты келесі аспектілерде қарастыру қажет;
а) табиғатына байланысты әр заттың химиялық тұрақтылығы;
б) препараттардың микробтық залалсыздандыруға төзімділігі;
в) ДДТ-ң дисперсті жүйе ретіндегі эмульсия, аэрозоль, таблетка және т.б. тұрақтылығы.
Дәрінің тұрақтылығына, сыртқы жарық, ауадағы бос оттегінің және ішкі заттардың ұшқыштығы, қоспалардың табиғаты және т.б. факторлар әсер етеді.
.
 
Пайдаланылған әдебиеттер

1.    Б.А. Сағындықова “Дәрілердің өндірістік технологиясы” 2008. 305-315 б.
2.    Технология  лекарственных  форм. - (Под ред. Ивановой Л.А.) – Том  2. -  1991.
3.    Руководство к лабораторным занятиям по заводской технологии  лекарственных форм. - (Под ред. А.И. Тенцовой).-  М.- 1986. - 272 с.
4.    Государственная фармакопея СССР, ХI издание 1,2 т. - М. - 1990 г.
5.    В.И. Чуешов. Промышленная технология лекарств, в 2-х томах, г. Харьков, 2002 г.
6.    Интернет:  kk.wikipedia.org